多西他赛联合卡培他滨与塞替派在乳腺癌术后化疗中应用效果的比较研究

胡景，徐云峰，朱萍

乳腺癌是临床较常见的病症之一，该病属于恶性肿瘤，具有发病率高、病情严重、进展迅速等特点。该病多见于女性人群，可发于任何年龄段。统计资料显示，乳腺癌位居女性癌症的首位，在全球女性癌症中发病率高达24.2%，约有52.9%发生于发展中国家。在我国，每年约有30 余万女性被诊断为乳腺癌，从发病年龄来看，乳腺癌发病率从20 岁开始上升，于45～50 岁达到高峰［1］。临床将乳腺癌分为非浸润性癌、浸润癌和其他三种类型，其中非浸润性癌又称为原位癌，指病变局限于原发部位，未发生转移情况，预后较好；浸润癌则指癌细胞发生浸润，并侵犯周围组织，易发生病灶转移［2］。乳腺癌的病因较为复杂，发病机制尚未得到明确。普遍认为，绝经年龄晚（>55 岁）、月经初潮年龄早（<12 岁）、不孕和哺乳时间短等，均可增加机体内雌激素，以诱发乳腺癌，此外，遗传因素、放射线治疗、肥胖、过度饮酒和高脂饮食等均与乳腺癌存在密切关系［3］。目前，临床多采取手术方式对乳腺癌进行治疗。大量研究资料显示，乳腺癌术后化疗可增强临床治疗效果，进而延长患者生存期。在乳腺癌化疗治疗中，可供选择的药物种类较多，包括塞替派、多西他赛和卡培他滨等，不同药物疗效不一，需慎重选择［4］。本研究旨在比较多西他赛联合卡培他滨与塞替派在乳腺癌术后化疗中的应用效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016 年3 月—2020 年3 月于江西省鹰潭市余江区人民医院及江西省妇幼保健院行乳房切除术及腋窝淋巴结清扫术的乳腺癌患者60 例。纳入标准：（1）经病理组织学或手术确诊为乳腺癌；（2）临床资料完整；（3）预计生存期>3 个月；（4）行乳腺癌根治术或改良根治术治疗；（5）血常规、肾功能、肝功能及心电图均正常；（6）具有可评价病灶；（7）女性。排除标准：（1）合并精神疾病者；（2）中途退出者；（3）合并其他恶性肿瘤者；（4）处于妊娠期或哺乳期妇女；（5）存在手术禁忌证者；（6）存在药物禁忌证者；（7）合并血液系统疾病者；（8）合并严重心、肝、肾功能不全者。按照随机数字表法将所有患者分为对照组与观察组，各30 例。对照组年龄31～67 岁，平均（41.3±2.2）岁；疾病类型：浸润性导管癌18 例，浸润性小叶癌5 例，单纯癌3 例，导管内癌2 例，黏液性癌1 例，硬癌1 例；临床分期：Ⅰ期2 例，Ⅱ期14 例，Ⅲ期11 例，Ⅳ期3 例；手术类型：乳腺癌根治术5 例，乳腺癌改良术25 例。观察组年龄30～66 岁，平均（41.2±2.2）岁；疾病类型：浸润性导管癌20 例，浸润性小叶癌4 例，单纯癌2 例，导管内癌2 例，黏液性癌1 例，硬癌1 例；临床分期：Ⅰ期3 例，Ⅱ期14 例，Ⅲ期11 例，Ⅳ期2 例；手术类型：乳腺癌根治术6 例，乳腺癌改良术24 例。2 组年龄、疾病类型、临床分期、手术类型比较，差异无统计学意义（P>0.05）。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，患者及其家属均签署知情同意书。

1.2 方法 所有患者行乳房切除术及腋窝淋巴结清扫术治疗，术后免疫组化法测定结果均为雌激素受体与孕激素受体（ER/PR）阴性，显示化疗指征。对照组于术后第1 天给予塞替派注射液（生产单位：黑龙江福和制药集团股份有限公司，国药准字H23020232，规格：1 ml：10 mg），静脉滴注给药，剂量为60～65 mg/m2，1 次/周；术后第1、8 天给予多西他赛注射液（生产单位：四川美大康佳乐药业有限公司，国药准字H20123223，规格：4 ml：80 mg），静脉滴注给药，剂量为35 mg/m2，1 次/周。观察组于术后第1、8 天给予多西他赛注射液（生产单位：太极集团四川太极制药有限公司，国药准字H20103665，规格：0.5 ml：20 mg），静脉滴注给药，剂量为35 mg/m2，1 次/周；术后第1～14 天给予卡培他滨片（生产单位：成都苑东生物制药股份有限公司，国药准字H20203570，规格：0.5 g），口服，剂量为1 000 mg/m2，2 次/d，以21 d 为1 个治疗周期，至少治疗2 个周期。所有患者于化疗当天使用拮抗剂，以预防胃肠道反应，依据患者骨髓抑制程度，给予粒细胞集落刺激因子进行治疗，且化疗前后，所有患者均行肝肾功能、血常规和心电图检查。

1.3 观察指标（1）比较2 组近期疗效。依据实体瘤疗效评价标准（RICIST 标准）评定近期疗效，其具体判定标准如下：完全缓解（CR）：所有目标病灶完全消失，且持续时间≥4周；部分缓解（PR）：基线病灶最大径之和减少≥30%，且维持时间≥4 周；疾病稳定（SD）：基线病灶最大径之和减少但未达PR，或基线病灶最大径之和增加但未达疾病进展（PD）；PD：基线病灶最大径之和增加≥20%，或出现新病灶［4-5］。总有效（RR）率=（CR 例数+PR 例数）/总例数×100%。疾病控制（DCR）率=（CR 例数+PR 例数+SD 例数）/总例数×100%。（2）比较2 组治疗前后肿瘤标志物〔包括癌胚抗原（CEA）、卵巢癌相关抗原（CA125）、癌相关糖蛋白抗原（CA15-3）〕水平。治疗前、治疗后14 d，于清晨空腹状态下抽取患者肘静脉血5 ml，离心处理后取上清液待检，采用放射免疫法测定CEA 水平，采用化学发光法测定CA125、CA15-3 水平。（3）比较2 组生存质量评分。以美国Hopecity 医学研究中心研制的乳腺癌患者生存质量评定量表进行评价，该量表包括躯体、社会、心理和精神4 个维度，共计46 个条目，为便于计算，各维度总分均为50 分，且评分越高表示生存质量越好［6］。（4）比较2 组生存率、复发率。对所有患者进行随访，随访时间为1 年，记录患者生存情况与复发情况。（5）比较2 组毒副作用发生情况。随访1 年，观察患者毒副作用发生情况，主要包括白细胞计数减少、恶心呕吐、血小板计数减少、手足综合征及神经毒性等［7］。

2 结果

2.1 临床疗效 2 组RR 率、DCR 率比较，差异无统计学意义（χ2=1.111、0.937，P>0.05）。见表1。

表1 2 组治疗效果比较 ［例（%）］

2.2 肿瘤标志物表达情况 治疗前2 组CEA、CA125 及CA15-3 水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后观察组CEA、CA125 及CA15-3 水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 2 组治疗前后肿瘤标志物水平比较（）

2.3 生存质量评分 观察组躯体、社会、心理及精神评分高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 2 组生存质量评分比较（，分）

2.4 生存及复发情况 观察组生存率高于对照组，复发率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

表4 2 组生存率、复发率比较 ［例（%）］

2.5 毒副作用 观察组毒副作用发生率为30.00%（9/30），低于对照组的56.67%（17/30），差异有统计学意义（χ2=4.343，P=0.037）。见表5。

表5 2 组毒副作用发生率比较 ［例（%）］

3 讨论

随着生活水平的不断提高，人们生活方式和饮食习惯等均发生了重大改变，乳腺癌发病率呈现出逐年上升趋势，且发病人群趋向年轻化。乳腺癌是女性最常见的一种恶性肿瘤，由于肿瘤分子、分型差异，可导致不同生物学行为、预后及治疗效果［8］。实际上，肿瘤的发生和发展是一个复杂且缓慢的过程中，临床多项研究发现，肿瘤发展是一个多因素、多基因及多步骤的过程，且癌变过程可描述为启动、促进和演进阶段，且肿瘤是受到多种环境因素影响，导致原癌基因被激活，或抑癌基因被灭活，以促使靶细胞转化［9］。乳腺癌若无法得到及时治疗，可发生局部复发、远处转移等，进而提高病死率。目前，临床治疗乳腺癌的原则就是控制疾病进展，以改善患者预后，提高患者生存质量。临床上治疗乳腺癌的主要方式仍然是手术治疗。大量研究证实，术后采取有效、安全的治疗方案，可延长患者生存时间［10］。化疗是乳腺癌术后治疗的有效方法，已被广泛接受，主要通过杀灭肿瘤细胞来缩小肿瘤体积。研究发现，乳腺癌手术治疗联合化疗的临床疗效优于单药化疗效果［11］。

多西他赛属于一种抗肿瘤药物，可对微管解聚产生抑制作用，同时具有增强微管蛋白作用，可对肿瘤细胞的有丝分裂过程产生破坏，主要作用于肿瘤细胞周期中的M 期。大量研究证实，在蒽环类耐药乳腺癌中，多西他赛是治疗有效率较高的药物［12］。塞替派属于一种抗肿瘤药物，可对DNA 合成产生抑制作用，进而对DNA 结果及功能进行改变，从而抑制肿瘤细胞的分裂过程［13］。卡培他滨可抑制细胞分裂，对RNA 合成及蛋白质合成等产生干扰，以发挥抗肿瘤作用，改善患者预后［14］。报道显示，多西他赛联合塞替派或多西他赛联合卡培他滨，均可发挥协同作用，以提高临床治疗乳腺癌的疗效。本研究结果显示，2 组RR 率、DCR 率比较无统计学差异，但与对照组比较，观察组毒副作用发生率更低，躯体、社会、心理及精神评分均更高，生存率更高、复发率更低，且治疗后CEA、CA125 及CA15-3 水平更低，提示多西他赛联合卡培他滨或塞替派的疗效相当，但相较于多西他赛联合塞替派治疗，多西他赛联合卡培他滨对提高生存率、降低复发率的作用更为明显，且可有效降低毒副作用发生率，提高患者生存质量，降低肿瘤标志物水平。究其原因，塞替派联合多西他赛治疗，虽然可取得良好的临床疗效，但塞替派极易产生骨髓抑制反应，进而引起多种胃肠道反应，如呕吐、恶心等，使得该药物临床应用具有一定局限性［15］。多西他赛联合卡培他滨进行化疗，具有放射增敏作用，可提高对远处病灶的杀灭作用，以达到控制局部肿瘤的目的，同时，联合治疗可对细胞有丝分裂产生干扰作用，进而发挥出抗肿瘤作用。卡培他滨采用口服给药方式，可通过小肠完全吸收，且具有细胞靶向性，经由肠道吸收后，在胸腺嘧啶酸化酶作用下，可在肿瘤细胞中转化为5-氟尿嘧啶。此外，卡培他滨的毒副作用相对较少，适用于乳腺癌的长期防治［13］。

综上所述，多西他赛分别联合卡培他滨与塞替派在乳腺癌术后化疗中应用效果相当，但多西他赛联合卡培他滨可有效提高生存率，降低肿瘤标志物水平及复发率，减少毒副作用。