SATB2相关综合征13例病例系列报告

王 晴 徐 琼 肖非凡 钱琰琰 刘仁超 李 刚 周文浩 吴冰冰 徐 秀 王慧君

SATB2 相关综合征(SAS)是SATB2基因突变导致的可累及多系统异常的一类疾病，又称Glass综合征。1989年Glass 等[1]首次报告1例老年患者，以严重智力障碍为主要表现。SAS的临床表现以神经发育障碍为主，表现为生长发育迟缓、智力障碍、语言发育迟缓等。近5年来，陆续有SAS患者的病例报告，但国内仅可检索到3篇文献共报道4例[2-4]。本文回顾性分析复旦大学附属儿科医院(我院)近年来诊断的SAS患儿的临床资料和基因检测结果，以提高临床对该病的认识。

1 方法

1.1 病例纳入标准 2016年1月至2020年6月于我院分子诊断中心行基因检测明确为SAS的连续病例。

1.2 基因检测方法 我院对患有原因不明的神经发育障碍性疾病的患儿，经家长知情同意后行全外显子组测序(WES)或临床外显子组测序(Panel)。本文患儿的基因测序、变异解读和报告分析基于我院分子诊断中心建立的第2版高通量测序数据分析和临床诊断流程[5]。

1.3 资料截取 从我院病历系统中截取母孕产史，患儿围生期情况、出生喂养史、生长发育史、家族史、起病年龄、性别、基因检测年龄、住院病历信息等，患儿就诊时身高、体重、头围、面容、骨骼、关节、神经系统查体、智力发育测试、口腔颌面检查、听力筛查、视力检测及头颅影像学检查、心脏彩超、脑电图等。

2 结果

表1 13例SAS患儿的临床资料和表型

2.3 头颅MR影像检查 8 例患儿行头颅 MR，7例提示脑成像异常，例5、6、9和10侧脑室扩大及同侧脑室旁白质高信号，例6、9和11髓鞘发育异常，例3脑血管周围间隙变宽, 例11薄胼胝体。

2.4 其他系统表现 例1、9骨发育不良，例1双侧髋臼角偏大；例7、9、10、13四肢肌张力低下；例12房间隔缺损，例13房间隔和室间隔缺损。

2.5 体格检查 例9、10、12体重低于同龄儿2 SD，例10、11流涎，例13角膜白斑。

随访观察发现，13例均有小颌和牙齿畸形表现，例5、6、10、11腭裂。

2.6 并发症 例3、9、10、13肺部反复感染病史，例10有哮喘表现，例12有先天性喉软化及声带麻痹病史。

2.7 基因检测 在 13 例患儿中，检测到 13 种SATB2基因杂合变异，分别为 6 种错义变异、2 种无义变异、5 种缺失/重复导致的拷贝数变异(表 2)。

表2 13例患儿SATB2基因突变/缺失情况和变异危害性的生物信息学分析

经HMGD、Clinvar 数据库及文献检索，例6和8携带的SATB2基因变异位点为已报道的致病变异，例1 Q666Ter是无义突变，致病性明确。错义突变中，除A590T预测为良性变异(例7)，例2～5经PolyPhen-2、Mutation Taster软件预测均为有害突变。SIFT软件显示E436A和L261P的预测分数>0.05，结论为可容忍变异T(tolerant)；L626P、R399C突变体的预测分数<0.05，结论为有害变异D(deleterious)。5 种染色体拷贝数变异包括2q32.2-2q33.1 区域的4种缺失突变及 1 种重复突变(2q33.1-2q37.1dup)。上述变异评级结果中，例2、3、4和7为可疑致病变异，其余为致病变异。

3 讨论

截至2020年4月，国内外文献共报道了165例SATB2基因变异/缺失的患者。所有患儿均出现发育迟缓，且>2 岁患儿均存在语言发育障碍。本文13例 SAS 患儿，在随访中发现均出现发育迟缓，且>1 岁患儿均有语言落后表现。提示发育迟缓和语言发育障碍是SATB2基因突变的主要表型[6]。

另外，上颌、牙齿畸形也是SAS患者的常见临床表现。SATB2基因可通过促进颌面部成骨细胞特异性基因(RUNX2、ATF4、SOX9)的表达，调控颌骨发育[6]。SATB2基因变异可影响牙囊细胞破骨能力，导致恒牙迟萌及牙列紊乱。牙齿畸形在SATB2基因缺失表型中有着较高的发生率。Zarate 等[6]报告98.5%的SAS患者出现牙齿畸形 ，本文13例在随访检查中发现均存在牙列拥挤。SATB2基因单倍剂量不足可能是腭裂形成的重要原因[7, 8]。Zhao 等[9]研究表明，SATB2 蛋白结合HOXA2基质连接区，负调节HOXA2基因在造骨细胞中的表达。在SATB2基因敲除小鼠中，Hoxa2基因过度表达，抑制骨质生成，改变腭突上抬过程的信号传递，形成腭裂[10]。Zarate 等[11]报告约40%的病例有腭裂，本文4例患儿(30.7%)存在腭裂。

目前，已报道的165例患者共有124种变异类型，包括错义变异32种、无义变异20种、移码变异32种、剪接位点变异6种、染色体易位6种、框内插入1种、拷贝数变异27种(缺失24种、重复3种)。131例有患者父母测序数据的病例中，来自 5 个家庭的 9 例先证者父亲/母亲验证为嵌合体[6，19-22]，其余父母均未检测到SATB2基因突变，推测为患者的新发变异。这些变异主要分布在外显子8和外显子9区域(氨基酸起止位置：232-459)，本文4例点突变位于该区域，提示此区域为SATB2基因突变的“热点”区域。

SAS是一种累及多系统的遗传病，目前尚无有效的治疗方法，以对症和支持治疗为主[11]。临床治疗主要强调对患儿的支持治疗，修复腭裂等颌面部缺陷；在神经系统发育方面，建议早期干预，进行康复训练，注意语言能力训练；需要长期监测患儿牙齿、眼睛、骨骼等方面的发育情况。