老年NSCLC放化疗患者医院感染致病菌的耐药性筛查及对策研究

甄素芳 张保龙 张伟彬 白 丹

肺癌作为呼吸内科较为常见的恶性肿瘤之一，好发于50～70岁人群；尤其近年来受到人口老龄化时代到来、环境变化及城市化进程加快等因素影响，肺癌发病率呈现逐年升高的态势、占恶性肿瘤发病率首位、死亡率高达46%以上[1-2]。非小细胞肺癌(NSCLC)发病率占肺癌80%～85%[3]；一旦确诊，75%的患者已处于疾病中晚期，丧失了最佳手术时机，不得不采取放化疗干预[4-5]。但老年NSCLC放化疗者常合并糖尿病等基础疾病，且生理机能减退，加上放化疗干预对机体免疫功能的抑制作用，医院感染成为老年NSCLC放化疗者常见并发症，并直接影响着疾病治疗效果、预后，且缩短了患者预期生存期(30%的患者死亡与医院感染存在直接关系[6])。近年来随着抗菌药物品种更新换代、不断升级，老年NSCLC放化疗者医院感染率得以显著下降，但仍难以达到理想效果；甚至部分患者出现耐药性，致临床抗感染干预面临重大挑战[7]。加强老年NSCLC放化疗者医院感染致病菌耐药性筛查及研究，有利于降低耐药菌株产生，提高抗感染治疗效果。但查阅近三年文献，结果显示不同地区致病菌耐药性存在一定差异，且关于本地区致病菌耐药性报道寥寥无几，不利于医院感染防控[8-9]。本研究通过筛查老年NSCLC放化疗者医院感染致病菌耐药性，旨在规范本地区合理使用抗菌药物、提高抗感染效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年8月至2020年2月医院老年NSCLC放化疗者618例，纳入标准：①符合NSCLC诊断标准且经组织学、细胞学检查得以明确[10]；②年龄65～78岁；③入组前48 h无明确潜伏期感染迹象和感染性疾病；④入组前接受1个及以上放化疗周期且住院时间>48 h；⑤预计生存期>3个月且体力评分(KPS)≥60分；⑥病例资料及放化疗记录完整。排除标准：①精神疾病、认知功能障碍；②血液系统、免疫系统疾病、慢性感染病史以及合并其他组织来源的恶性肿瘤；③近7 d使用抗菌药物、人粒细胞集落刺激因子、糖皮质激素等药物。男性487例、女性131例，年龄65～78岁，病理类型：中央型334例、周围型284例，分期：Ⅲ期347例、Ⅳ期271例，基础疾病：糖尿病87例、高血压93例、冠心病64例，吸烟史295例。研究按照自愿原则、遵照伦理委员会批准方案。

1.2 方法

回顾性观察618例老年NSCLC放化疗者临床资料、重点监测医院感染者致病菌分布、耐药性。临床资料含有人口学资料、放化疗方法、住院时间、医院感染和感染标本采集、细菌培养、鉴定及预防对策。

感染标本来源、培养鉴定：无菌条件下取患者痰液、血液、尿液、粪便，置入无菌培养基(广州迪景微生物公司提供)。采用全自动接种仪(法国生物梅里埃公司，型号PREVI-ISOLA型)及配套GNI鉴定卡鉴定(104 dfu/ml为阳性)。药敏试验采用K-B琼脂扩散法(药敏纸片由Qxoid公司提供)，结果根据美国临床试验室标准化协会(CLSI)/美国临床实验室标准化委员会(NCCLS)2013年标准[11]，且采用CLSI推荐的表型确证试验进行超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)表型检测；采用标准质控菌株，肺炎克雷伯杆菌ATC700603、铜绿假单胞菌ATCC27855、鲍曼不动杆菌ATCC19606、大肠埃希菌ATCC25922、金黄色葡萄糖球菌ATCC25923、粪肠球菌ATCC29212、白色假丝酵母菌ATCC14055等，中国医学菌株保存中心提供。

1.3 医院感染评定标准

参考《医院感染诊断标准》[12]：①临床诊断：体温≥38.0 ℃、持续2天以上，存在感染定位症状和体征，有迁移病灶或入侵门户，全身中毒症状，但感染灶不明确，存在皮疹、出血点、肝脏/脾脏肿大或血常规显示中性粒细胞增加且伴核左移，X线等检查显示阳性结果。②病原学诊断(临床诊断基础上符合下列条件之一即可)：血、痰、尿常规和病灶部位病原菌培养结果阳性，或在原有感染部位病原菌基础上出现新的病原菌，或在原有感染基础上出现新的不同部位感染。

1.4 统计学分析

采用 SPSS 17.0统计软件分析数据。计数资料用百分比(%)表示，构成比采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 618例老年NSCLC放化疗者医院感染率及感染部位

医院感染149例、感染率24.11%。呼吸道感染117例(78.52%)，多于泌尿道的16例(10.74%)、胃肠道的14例(9.40%)，差异有统计学意义(χ2=4.672，P=0.040)。

2.2 149例老年NSCLC放化疗医院感染者病原菌检出率及病原菌分布

共检出病原菌216株，其中革兰阴性菌154株(71.30%)、革兰阳性菌56株(25.93%)、真菌6株(2.78%)。革兰阴性菌构成比高于革兰阳性菌、真菌构成比，差异有统计学意义(χ2=3.783，P=0.044<0.05)，其中尤以铜绿假单胞菌构成比最高。见表1。

2.3 154株革兰阴性菌耐药性分布

铜绿假单胞菌对氨苄西林、氨苄西林/舒巴坦、头孢唑啉、头孢西丁耐药性高于其他抗菌药物；肺炎克雷伯杆菌产超广谱β内酰胺酶对氨苄西林、头孢唑啉、头孢西丁耐药性高于其他抗菌药物，不产超广谱β内酰胺酶对头孢唑啉、头孢西丁耐药性高于其他抗菌药物；鲍曼不动杆菌对头孢唑啉、头孢西丁耐药性高于其他抗菌药物；大肠埃希菌产超广谱β内酰胺酶对氨苄西林、头孢唑啉、头孢西丁耐药性高于其他抗菌药物，不产超广谱β内酰胺酶对头孢唑啉耐药性高于其他抗菌药物；阴沟肠杆菌对头孢唑啉、头孢西丁耐药性高于其他抗菌药物，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1 149例老年NSCLC放化疗医院感染者病原菌检出率及病原菌分布

2.4 革兰阳性菌耐药性分布

金黄色葡萄球菌对青霉素G、苯唑西林、四环素、氧氟沙星耐药性高于其他抗菌药物，粪肠球菌对青霉素G、苯唑西林、四环素耐药性高于其他抗菌药物，溶血性链球菌对苯唑西林、四环素、氧氟沙星耐药性高于其他抗菌药物，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

3 讨论

近年来随着抗菌药物的使用，大部分致病菌可以得到有效清除，医院感染率呈现显著下降趋势；但与此同时，耐药菌大量繁殖生长日渐成为优势菌种，甚至部分地区医院出现多重耐药，与广谱抗菌药物的频繁使用、患者免疫力低下不无关系，造成经验性用药，难以达到理想效果，增加了临床抗感染治疗难度[13-14]。研究表明致病菌耐药性的产生，与致病菌适应性和多变性有关，一是由致病菌本身染色体所引发的固有耐药性(绝对耐药性)；二是致病菌遗传基因变异致其获得的耐药性表型，造成既往敏感的抗菌药物转变为耐药(即获得耐药性)[15-16]，因此医院感染致病菌的耐药性研究多与获得耐药性方面有关，且加强该方面防控，利于降低致病菌耐药性。

研究监测了本地区老年NSCLC放化疗医院感染者致病菌获得耐药性，旨在掌握本地区耐药性发展趋势，利于合理使用抗菌药物。结果显示本地区老年NSCLC放化疗者医院感染率24.11%，低于文献报道水平的27.81%[17]，说明本地区老年NSCLC放化疗者医院感染防控管理良好，并未出现高于平均水平的感染率，与医院良好完善的感染防控措施不无关系；且本研究仍以呼吸道感染为主，与文献报道具有一致性，可见呼吸道是老年NSCLC放化疗者医院感染的高危部位，与患者多为老龄人群，存在着粘液纤毛转运系统发生变化以及肺泡壁弹性下降、变薄和肺泡融合致残气量增加等生理性因素有关；且放化疗同时可对患者白细胞数量等造成一定影响，致免疫能力下降而增加感染几率等。本研究共检出病原菌216株，革兰阴性菌154株、检出率71.30%，革兰阳性菌56株、检出率25.93%，真菌6株、检出率2.78%；革兰阴性菌构成比高于革兰阳性菌、真菌构成比，与《共识》和部分文献报道类似[18]。说明本地区老年NSCLC放化疗者医院感染致病菌并未出现较大改变，但真菌的出现应引起临床足够重视，且致病菌中构成比最高的铜绿假单胞菌出现，与老年NSCLC放化疗者机体免疫力下降致其转变为致病菌存在一定关联。另外，革兰阴性菌对氨苄西林、头孢唑啉、头孢西丁耐药性较高，而铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌对哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培南、阿米卡星敏感性较高；但亚胺培南等碳青霉烯类药物价格不菲且易致菌群失调，不宜作为首选药物；阿米卡星敏感性较强，但肾毒性、耳毒性等不良反应限制了临床使用；对哌拉西林/他唑巴坦较为敏感，可能与其复合抗菌药物耐药性不同有关，可优先选择。关于革兰阳性菌，结果显示金黄色葡萄球菌对青霉素G、苯唑西林、四环素、氧氟沙星耐药性较高，粪肠球菌对青霉素G、苯唑西林、四环素耐药性较高，溶血性链球菌对苯唑西林、四环素、氧氟沙星耐药性较高，但未发现对万古霉素耐药的菌株，与《共识》报道一致[18]。

表2 革兰阴性菌耐药性分布(株，%)

表3 革兰阳性菌耐药性分布(株，%)

针对本地区老年NSCLC放化疗医院感染者致病菌耐药性的筛查，应采取以下对策：①定期对病房进行消毒通风，保持医院环境干净整洁。②提高操作人员无菌观念，减少不必要的侵入性操作。③加强放化疗者营养支持，提高机体免疫力，必要时给予免疫调节制剂。④定期筛查致病菌种类、分布，进行耐药性变化监测。⑤根据致病菌筛查结果和耐药性变化监测结果，参考药敏结果合理选取抗菌药物，及时调整经验性用药；且尽量避免联合用药、长期用药以及碳青霉烯类药物和激素类药物。

综上所述，本地区老年NSCLC放化疗医院感染者致病菌耐药性并未出现明显变化，但真菌的出现需引起临床重视。定期加强老年NSCLC放化疗医院感染者致病菌耐药性监测，采取相应防控对策，能有效防止和延缓致病菌耐药性产生，控制或避免致病菌及其耐药菌株播散与流行暴发。