Merkel细胞癌1例临床病理分析及文献复习

张 玲 李 理 汪 芸 曾 艳 王小玲

Merkel细胞癌(merkel cell carcinoma，MCC)是高度恶性的皮肤原发性神经内分泌癌，临床非常罕见[1]。临床上，MCC常见于日光照射部位，通常以明显、孤立、无痛的质硬结节就诊，一般<2 cm，但是也可见到>2 cm的，肿瘤生长迅速，转移率高，特别是区域淋巴结转移[2]。由于该肿瘤恶性度极高，所以对于皮肤组织发生的快速生长的结节，病理显微镜下发现小细胞恶性肿瘤，一定要考虑该肿瘤。本文报道中国中医科学院广安门医院确诊的1例皮肤Merkel细胞癌，并复习国内外相关文献，以提高对该肿瘤的认识。

1 资料与方法

1.1 临床资料

患者，女性，90岁，2019年4月前发现右侧大腿内侧中下处指甲盖大小肿物，未予重视。随后进行性增大，2019年6月约核桃大小，瘙痒，无压痛，皮色暗红，表皮可见轻度干燥脱皮，皮温正常，无红肿，外围可见轻度红晕，无溃烂渗出，无异味。

MRI检查：右大腿中下段内侧皮下脂肪层可见类圆形肿块，呈T1WI等、fsPDWI高信号，大小约2.2 cm×3.1 cm×2.9 cm，边缘浅分叶状，病变向外突出，临近皮肤稍显增厚，增强后病变略不均匀强化。见图1。

2019年7月1日行外科手术扩大切除术，肿块距离一侧切缘1.1 cm、距离另一侧切缘1.9 cm。该患者手术后1个月，切口有溃烂，住院消炎治疗后，切口愈合良好。

1.2 方法

标本用4%中性甲醛固定，石蜡包埋，切片厚4 μm，HE染色。免疫组化染色用EnVision法，抗体Galectin-3、HBME-1、CK19及试剂盒均购自北京中杉金桥生物技术有限公司，每种抗体均设阳性及阴性对照，操作用LEICA公司BOND-MAX全自动免疫组化机。

图1 MRI检查

2 结果

2.1 大体检查

皮肤及皮下组织一块，大小7.6 cm×6.2 cm×1.6 cm，皮肤面积7.6 cm×6.2 cm，切面皮下见一肿物，大小2.6 cm×2.5 cm×1.9 cm，肿物切面灰白色，质硬，界尚清。

2.2 镜下检查

肿瘤位于真皮及皮下组织，表皮未受累，癌细胞呈片状弥漫分布，细胞质非常少，未见核仁，染色质呈胡椒盐样，核分裂像多见，坏死较多。

2.3 免疫表型

AE1/AE3，CD56，CK20，CgA，Syn均呈弥漫阳性；CK20为核旁点状着色和帽状着色或胞质弥漫着色[3]；LCA，TTF-1，HMB45，Melan-A，S-100阴性；Ki-67(+)70～80%。

3 讨论

MCC是皮肤神经内分泌恶性肿瘤，主要发生于日光照射部位，例如头颈部和四肢，复发率很高[3]。不同年龄的人都可以发生，特别多见于70岁以上的老年人[4]。Toker[5]在1972年首次发现并命名该肿瘤为“梁状癌”，这个名字后来被改成MCC，是因为肿瘤细胞与表皮基底部的Merkel细胞相似，特别是毛囊周围的Merkel细胞，它是温柔感觉受体，有神经内分泌特征。2008 年，Feng 等[6]在 MCC 中克隆出一种新型的多瘤病毒属病毒，命名为Merkel细胞多瘤病毒(Merkel Cell Polyomavirus，MCPy V)，认为 MCPy V在MCC的发生发展中起重要作用。

及时、准确的诊断原发于皮肤的神经内分泌癌是很重要的，有56%的MCC患者在活检时临床认为是良性肿瘤[7]。临床Ⅳ期的MCC患者存活率大约11%，中位生存时间仅6个月。这种肿瘤只有病理医师可以确诊，对于基底细胞浸润、皮下组织、唾液腺、淋巴结的认真评估可以帮助早期、正确的诊断MCC。在MCC的诊断中，病理也有缺陷，包括这种罕见肿瘤认识的缺乏、足够诊断的组织切片的缺乏、皮肤小蓝圆形细胞肿瘤的干扰、临床病史了解不充分，未充分利用免疫组织化学染色等[8]。

大多数MCC肿瘤细胞大小一致，核圆形、椭圆形，染色质呈胡椒盐样，核仁不明显，细胞质缺乏，大量的核分裂像和核碎屑，坏死明显。MCC还有一些形态亚型，形似鳞状细胞癌(15%以上的病例)或基底细胞癌[9]。肿瘤细胞可以侵入上皮(包括表皮或附属器上皮)[10]，肿瘤结节呈浸润性边界或光滑的结节状边界[11]，细胞尺寸有小细胞、中等大小细胞和大细胞[12]。不论肿瘤什么形式，肿瘤主要位于真皮，表现为一个或多个结节，可以侵入皮下组织，周围淋巴管内可见癌栓。本例患者肿瘤结节呈浸润性边界，主要位于真皮和皮下组织，未侵犯表皮。

大多数MCC表达cytokeratins(CK)，95%的病例表达CK20(核周点状着色和或细胞质着色)，神经内分泌标志(synaptophysin，chromograninA，CD56)和神经纤维(NF)阳性表达。Thyroid transcripition factor-1(TTF-1)and CDX-2阴性表达。有报道显示P63在60%的MCC表达，与肿瘤的预后差有关[13]。CK7一般是阴性的，但是偶尔也有阳性的病例[14]。

对于病理学医师来说，MCC的诊断需要与很多肿瘤鉴别，包括鳞状细胞癌、基底细胞癌、恶性黑色素瘤、转移的神经内分泌癌、淋巴瘤。①鳞状细胞癌(SCC)：伴有神经内分泌分化时很难与MCC鉴别，CK20、NF、神经内分泌标志阳性可以鉴别。②基底细胞癌(BCC)：需要注意细胞质和基底的细节，特别是MCC缺乏栅栏状的外围细胞、表现特征性的神经内分泌的细胞质。MCC可以在表皮内或附属器上皮内出现癌细胞团，但是不会从表皮基底部发芽生长[15]，Ber-EP4和表皮膜抗原(EMA)在MCC可以阳性表达[16]，BCC也可以显示神经内分泌的染色质和免疫表型(例如chromogranin)[17]。③恶性黑色素瘤：小细胞恶性黑色素瘤需要与MCC鉴别。它们都可以在表皮与真皮交界区形成不规则的肿瘤细胞巢[15]，也都可以在表皮内呈Paget样的扩散[18]。大且不规则的细胞核和显著的红核仁在MCC中不常见到，但是在恶性黑色素瘤中非常多见，虽然有研究报道20%的MCC可见核内假包涵体[15]。黑色素颗粒在恶性黑色素瘤中多见，在MCC中偶见嗜黑色素细胞。免疫组化S-100 MCC偶尔阳性，但是HMB-45总是阴性的。④转移的神经内分泌癌：一些病理特征是有帮助的，结构和细胞学特点包括：广泛的淋巴血管的癌栓，生长的腺样结构，细胞大小不均，大且不规则的核仁，粗的染色质和丰富的细胞质[18]。肿瘤的细胞形态与小细胞癌相似，然而与大多数小细胞癌的表现不同，Merkel细胞癌没有人工压碎现象[19]。免疫组织化学染色TTF-1、CK7和CDX-2可以帮助鉴别肺和甲状腺、大肠转移的神经内分泌癌。⑤淋巴瘤：外周淋巴瘤可以模拟小细胞神经内分泌癌的形态学特征和免疫表型，PAX-5、TdT、CD56和CD99在MCC可以阳性表达[15]，CK20可以帮助诊断。

多达一半的MCC患者在活检时是未知的，所以如果临床描述孤立的皮肤结节且取材表浅时，病理医师一定要想到这个肿瘤，因为有可能将MCC误诊为BCC，如果诊断不明确时，建议临床再次送检更深部的组织。对于CK20稀疏、微弱的表达时，必须要至少一种神经内分泌标志(例如：synaptophysin)阳性来帮助确定肿瘤的神经内分泌特性，以免漏诊了CK20阴性的MCC。

在治疗上，尚无成熟的治疗方法，目前倾向于先做肿瘤的扩大切除，淋巴结清扫，而后再做放疗和化疗。

MCC预后很差，预后不良的因素包括肿瘤直径>2 cm，免疫抑制状态以及肿瘤已出现复发和转移。Harms等[20]报道，单纯皮肤表面局部肿瘤的5年生存率为50.6%，有淋巴结转移的为35.4%，有远处转移的为13.5%。30%的患者在就诊时已发生转移，所以及时明确MCC的诊断对于早期制定个性化的治疗方案非常重要。本文患者就诊时发现肾上腺上有结节，不除外转移，临床建议随访观察，现随访6个月，身体状况良好。