氯吡格雷辅助治疗儿童丙种球蛋白无反应型川崎病的临床效果

黄向阳，张琼惠

(湖北省孝昌县第一人民医院，湖北孝感 432900)

川崎病(KD)是较常见的儿童急性发热出疹性疾病，以全身血管炎为主要的病理改变[1]。川崎病除了常见的发热、躯体红斑、结膜炎等常见表现外，还可以出现冠状动脉损伤、血栓形成，严重时甚至危及生命。临床上川崎病的常规治疗措施包括阿司匹林联合双嘧达莫的常规抗血小板方案以及静脉注射丙种球蛋白等。但是由于患儿个体对药物敏感性的差异，部分川崎病患儿的临床疗效并不稳定，出现冠状动脉狭窄等心血管事件的风险仍较高[2-3]。因此，进一步优化川崎病的临床治疗方案，有效降低冠状动脉损伤风险，有利于改善预后和提高疗效。本研究探讨强化抗血小板方案辅助丙种球蛋白对静脉注射丙种球蛋白无反应型川崎病患儿近期疗效、症状缓解时间及炎性因子指标水平的影响，为临床治疗方案的选择提供理论依据。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2015年1月至2018年6月收治的静脉注射丙种球蛋白无反应型川崎病患儿72例为研究对象，在获得患儿家长的知情同意和医院伦理委员会审核批准后，采用随机数字表法分为观察组和对照组各36例。观察组男29例，女7例，年龄1～6(3.25±1.17)岁，发热时间7～17(10.19±2.13)d，14例患儿合并冠状动脉血栓；对照组男27例，女9例，年龄1～6(3.31±1.12)岁，发热时间7～14(10.42±2.29)d，13例患儿合并冠状动脉血栓。两组患儿一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准和排除标准

参照日本KD研究委员会有关川崎病诊断标准[4]进行诊断。诊断依据包括发热、口唇黏膜充血、皮疹等临床表现，结合超声心动图、冠状动脉造影等影像学资料，明确川崎病的临床诊断。排除标准：(1)不典型川崎病以及近1个月来已经接受川崎病相关治疗；(2)合并细菌感染等其他发热性疾病；(3)合并肝肾功能不全、血液系统疾病等其他内科疾病；(4)合并自身免疫性疾病、服用糖皮质激素影响本研究检测指标；(5)合并认知障碍、精神疾病；(6)对本研究所用药物过敏不能配合完成治疗。

1.3 治疗方法

两组静脉注射丙种球蛋白无反应型川崎病患儿均采用静脉注射用丙种球蛋白(成都蓉生药业有限公司)，发病1周内静脉滴注1次，剂量2 g/kg，初始滴速为20 gtt/min，最大滴速不超过60 gtt/min。对照组在上述治疗方案的基础上，口服阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司)联合双嘧达莫片(广东华南药业集团有限公司)的抗血小板方案。阿司匹林肠溶片服用剂量为每天10 mg/kg，双嘧达莫片的服用剂量每天5 mg/kg。观察组在对照组治疗方案的基础上，加用口服硫酸氯吡格雷片[赛诺菲(杭州)制药有限公司]强化抗血小板方案，每天服用剂量为1 mg/kg。

1.4 疗效评价标准[5]

显效：治疗5 d后，患儿的临床症状、体征显著缓解或者完全消失；有效：治疗5 d后，患儿的临床症状、体征有所缓解；无效：治疗5 d后，患儿的临床症状、体征没有明显的改善，甚至有所加重。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.5 观察指标

比较两组患儿的临床疗效、不良反应发生率。比较两组患儿发热、颈部淋巴结肿大、黏膜弥漫性充血、躯干红斑等临床体征缓解时间，治疗前、治疗1个月后均接受血常规、炎性因子的检测，血常规采用日本Sysmex Corporation生产的XN-9000型全自动血细胞分析仪进行检测，炎性因子采用美国贝克曼库尔特有限公司生产的AU5800型全自动生化分析仪进行检测，比较两组患儿治疗前后白细胞计数(WBC)、血小板计数(PLT)、C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、巨噬细胞移动抑制因子(MIF)的变化情况。所有患儿治疗后均随访3个月，比较两组患儿冠状动脉扩张、冠状动脉瘤的发生率。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 两组患儿临床疗效比较

观察组总有效率为97.22%，高于对照组的80.56%，差异有统计学意义(χ2=5.063，P<0.05)，见表1。

表1 两组患儿临床疗效比较 例(%)

2.2 两组患儿主要临床症状、体征缓解时间比较

观察组患儿退热时间为(2.05±0.43)d，颈部淋巴结肿大消退时间为(3.49±0.83)d，黏膜弥漫性充血消退时间为(4.16±1.02)d，躯干红斑缓解时间为(3.52±0.91)d，均显著短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患儿临床症状、体征缓解时间比较 d

2.3 两组患儿治疗前后WBC、PLT水平检测结果比较

两组患儿治疗后WBC、PLT水平均显著低于治疗前(P<0.05)；观察组治疗后WBC水平为(7.58±1.39)×109/L，PLT水平为(271.08±132.46)×109/L，均显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患儿治疗前后WBC、PLT检测结果比较

2.4 两组患儿治疗前后炎性因子水平检测结果比较

两组患儿治疗后的CRP、PCT、IL-6、TNF-α、HMGB1、MIF水平均显著低于治疗前；观察组治疗前后的CRP、PCT、IL-6、TNF-α、HMGB1、MIF差值均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患儿治疗前后WBC、PLT水平检测结果比较

2.5 两组患儿冠状动脉扩张、冠状动脉瘤发生率比较

观察组发生冠状动脉扩张3例(8.33%)；对照组发生冠状动脉扩张11例(30.56%)，差异有统计学意义(χ2=5.675，P<0.05)；观察组无冠状动脉瘤发生，对照组发生冠状动脉瘤5例(13.89%)，差异有统计学意义(χ2=5.373，P<0.05)。

2.6 两组患儿不良反应发生率比较

观察组胃肠道反应1例，皮下瘀斑瘀点2例，不良反应发生率为8.33%，对照组胃肠道反应1例，皮下瘀斑瘀点1例，不良反应发生率为5.56%。两组患儿不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

虽然目前川崎病的发病机制尚不明确，但是免疫因素引起的机体炎症因子、趋化因子表达水平的异常在川崎病的发病以及病情进展过程中起到了重要的作用[6]。近年来有研究表明，川崎病患儿冠状动脉损伤以及血栓形成与血管活性物质、炎性因子异常表达等导致的血管通透性改变，以及血小板在血管内的异常聚集显著相关[7-8]。同时，冠状动脉血管内皮的损伤可进一步加剧血小板在局部异常聚集，加速局部血栓的形成，引起冠状动脉狭窄甚至闭塞[9]。因此，有效的抗血小板方案，抑制血小板的过度激活，对降低静脉注射丙种球蛋白无反应型川崎病患儿冠状动脉损伤的发生，改善患儿的预后有重要的意义。

川崎病的主要治疗措施包括抑制全身的血管炎症以及积极的抗血小板方案。阿司匹林可激活乙酰化环氧合酶的活性，减少血栓素A2的合成，减少血小板的活化而抑制血小板的功能，是目前最常用的抗血小板聚集药物[10]。双嘧达莫可降低磷酸二酯酶的活性，减少腺苷被血小板摄取，从而抑制血小板的聚集和血栓的形成[11]。本研究中两组患儿治疗后WBC、PLT水平均显著下降。但是，长期应用双嘧达莫可导致急性冠脉狭窄发生风险的上升[12]。同时，静脉注射丙种球蛋白无反应型川崎病患儿存在阿司匹林抵抗或者双嘧达莫抵抗等因素，导致药物对血小板的抑制作用有明显的个体差异。有研究[13]表明，阿司匹林对静脉注射丙种球蛋白无反应型川崎病患儿的血小板抑制率为62.45%，而双嘧达莫的血小板抑制率仅为23.75%。本研究结果显示，观察组治疗后WBC、PLT水平均显著低于对照组，说明强化抗血小板方案对血小板的异常聚集有更好的抑制作用。氯吡格雷对二磷酸腺苷受体与血小板受体的结合有抑制作用，使二磷酸腺苷介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物活化，从而对血小板的聚集产生抑制作用[14]。相关的研究证实，氯吡格雷联合阿司匹林的强化抗血小板方案可提高急性缺血性心脑血管事件的预防效果[15]。

研究中，观察组的总有效率显著高于对照组，观察组患儿的主要临床症状缓解时间显著短于对照组，说明强化抗血小板方案有利于提高静脉注射丙种球蛋白无反应型川崎病患儿的近期疗效，缩短主要临床症状的缓解时间。丙种球蛋白的冲击治疗可有效抑制静脉注射丙种球蛋白无反应型川崎病患儿的炎症反应[16-17]。本研究结果显示，两组患儿治疗后炎性指标均显著降低，但观察组治疗后的CRP、PCT、IL-6、TNF-α、HMGB1、MIF水平显著低于对照组，说明强化抗血小板方案可更有效地抑制患儿的炎症反应,这可能与强化抗血小板方案能够有效延缓甚至逆转血小板聚集、血栓形成对冠状动脉的损伤有关[18]。本研究随访结果也证实，观察组患儿冠状动脉扩张的发生率显著低于对照组。在安全性方面，两组患儿的不良反应发生率比较，差异无统计学意义，说明强化抗血小板方案辅助丙种球蛋白治疗川崎病具有良好安全性。

综上所述，强化抗血小板方案辅助丙种球蛋白可提高静脉注射丙种球蛋白无反应型川崎病患儿的近期疗效，缩短临床症状的缓解时间，减轻机体的炎症反应和冠状动脉损伤，且具有良好的安全性。