驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌脑转移免疫微环境及免疫治疗的研究进展*

吴寅飞 周娟 叶伶云 苏春霞

作者单位：同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科 （上海市200433）

晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者中，约10%～20%的患者在初诊时即存在脑转移（brain metastases，BM），20%～40% 的患者在疾病发展过程中出现脑转移[1]。肺癌脑转移的发生影响患者的预后及生存质量，患者可存在头痛、偏瘫、言语障碍等神经功能受损症状。目前，临床针对此类患者以局部治疗为主，如立体定向放射治疗（stereotactic radiotherapy，SRT）或全脑放射治疗（whole brain radiation therapy，WBRT）为主，然而这些治疗并不能完全满足临床需求。

随着免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的应用，晚期肺癌患者的生存较以往有了较大的提升，一线接受ICIs 治疗的患者5年生存率达23.2%[2-3]。然而，前瞻性临床试验往往将有症状和（或）接受过激素治疗的脑转移患者排除在外。真实世界研究则显示，无论是黑色素瘤还是肺癌，伴有脑转移的患者仍有部分能从免疫治疗中获益。因此，本文将围绕驱动基因阴性肺癌脑转移的免疫微环境及临床研究证据进行回顾，以期为免疫治疗在肺癌脑转移中的应用及进一步提高疗效和预后提供思路。

1 脑转移灶免疫微环境的特点

1.1 正常脑血管与脑转移病灶内脑血管

脑血管与神经实质细胞如神经元等共同组成神经血管单元（neurovascular unit，NVU）来维持脑组织的稳态[4]。肿瘤细胞破坏了血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）的完整性，在NVU 中逐渐取代周细胞和星形胶质细胞，内皮细胞变得肥大，紧密连接被破坏，ZO-1、Occludin、Claudins 等缝隙蛋白表达减少，内皮间隙增大，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）表达增加，形成大量增殖但异常的肿瘤血管[5-6]。……