葫芦素B抑制CIP2A/AKT表达抗非小细胞肺癌的作用

王菊辉 丘韶校 徐羽中 李元广 何 臣

肺癌是全世界癌症死亡的主要原因,其最常见的病理类型非小细胞肺癌(NSCLC),占所有病例的83%[1]。近年来肺癌治疗取得了长足的发展,但肺癌死亡率仍居高不下,肺癌的整体治疗效果仍较差,非小细胞肺癌5年相对存活率仅为23%[2]。探讨新的肺癌治疗药物及其作用机制已成为肺癌治疗的突破点。PP2A的内源性癌性抑制剂CIP2A是一种人类癌蛋白，在多种人类恶性肿瘤的增殖和侵袭中起重要作用[3]，研究表明，CIP2A可促进不依赖贴壁的细胞生长和体内肿瘤形成，并在结肠及头颈部恶性肿瘤中过表达[4]。且其过表达与肿瘤侵袭，转移和患者生存相关[5]。在肺癌标本中及人肺癌细胞株中也被证明存在CIP2A的过表达，并且CIP2A的过表达与肺癌患者预后相关[6]。CIP2A 抑制抑癌蛋白PP2A的表达使AKT的磷酸化(pAkt)下降，从而促进了肿瘤的增殖和进展[7]。在骨肉瘤细胞、肝癌细胞、乳腺癌细胞等多种肿瘤细胞的研究中被证实[8]。在阿曼托双黄酮及氯硝柳胺作为CIP2A的癌性抑制剂的实验中发现其可促进非小细胞肺癌细胞凋亡[9,10]，从而发挥抗癌作用。葫芦素B ( Cucurbitacin B )是葫芦素家族中含量最丰富的成员，其抗肿瘤作用是近年来的研究重点，既往的多项研究显示葫芦素B可能通过抑制多种细胞信号传导通路来抑制肿瘤生长和促进肿瘤细胞凋亡[11]，但其在不同肿瘤细胞中机制并不完全相同。在多柔比星耐药乳腺癌细胞[12]、耐药胃癌细胞[13]、多形性胶质母细胞瘤[14]中发现葫芦素B通过抑制CIP2A下调pAkt的表达，加速了肿瘤细胞的凋亡。……