急性痛风患者疼痛与炎症因子相关性分析

王思齐 虞 斌 张晓海 陈 茜

1 宁夏医科大学临床医学院,宁夏银川市 750004； 2 浙江省皮肤病医院

痛风是由于嘌呤代谢紊乱或排泄障碍，导致血尿酸增高，尿酸盐晶体在关节等部位沉积引起的一种炎症性代谢性疾病[1]。自新中国成立以来，我国痛风的患病群体不断扩大，患病人数不断增多。据路杰等报告，2004年，山东沿海地区成年常住居民调查痛风患病率约为1.14%，2009年增加至1.36%[2]，构成了严重的公共卫生问题和社会负担。痛风的治疗必须准确判断其炎症程度以便指导临床用药和判断预后[3]。使用视觉模拟评分法(VAS)评定疼痛情况[4]以及测定痛风患者血液中IL-1β、IL-6、IL-8、hsCRP等炎症因子[5]，可以为临床医生诊断治疗提供一定的参考，但是对于这些评估指标之间的相关性，临床探讨较少[6]。有鉴于此，笔者对在浙江省皮肤病医院痛风门诊2017年1月—2018年12月间的痛风患者进行了相应研究，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 纳入研究的对象为浙江省皮肤病医院痛风门诊2017年1月—2018年12月就诊患者，共72例，其中男69例，女3例，年龄23～84岁，平均年龄(54.889±15.363)岁；文化：小学7例，初中13例，高中19例，大专15例，本科及以上18例；职业：工人18例，农民17例，技术人员14例，老师3例，商业5例，公务员7例，自由职业3例，渔民1例，退休4例；痛风发病病程1～35年，平均痛风病程(9.681±8.487)年；本次发作时间1～40d，平均时间(7.403±7.485)d。本研究通过了浙江省皮肤病医院伦理委员会审查，纳入研究的对象均知情同意，伦理批号：LL2017-1。

1.2 纳入及排除标准 所选对象均符合2015年美国风湿病学会(ACR)和欧洲抗风湿病联盟(EULAR)制定的痛风分类标准，根据临床表现及实验室指标、影像学检查赋予不同的分值，总分≥8分，处于痛风急性发作期[7]。对于合并有类风湿关节炎、强直性脊柱炎、严重骨性关节炎、红斑狼疮、干燥综合征等风湿免疫性疾病、各类恶性肿瘤、严重肝肾功能障碍、严重心血管疾病、精神疾病、使用免疫抑制剂及未年满18周岁或年龄≥85周岁的患者，予以排除。

1.3 疼痛评分 使用视觉模拟评分法(VAS)评估关节疼痛程度，以最疼痛关节感受评分，分值为0～10分，0分为无疼痛，10分为最剧烈疼痛，分值越大，疼痛越严重。其中1～3分为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，7～10分为重度疼痛[8]。

1.4 检测方法 抽取空腹静脉血5ml,使用电化学发光法检测白介素1β(IL-1β)、白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)，所用试剂品牌为西门子，使用仪器为西门子IMMULITE 1000化学发光免疫分析仪，严格按照说明书要求进行检测操作。其中IL-1β正常值为0～5pg/ml,IL-6正常值为0～5.9pg/ml,IL-8正常值为0～62pg/ml,TNF-α正常值为0～8.1pg/ml。使用散射比浊法检测hsCRP,所用试剂为普门超敏C反应蛋白(hsCRP)测定试剂盒，检测仪器为深圳普门科技有限公司的PA-990特定蛋白分析仪，正常值为0～10mg/L。

1.5 统计学方法 所得数据采用SPSS17.0软件进行统计学分析。一般数据采用均数或中位数的方法描述其集中趋势，使用标准差或四分位数描述其离散程度；相关分析若数据为正态分布则采用pearson相关分析，若不符合正态分布则采用Spearman相关分析，以P<0.05为有统计学意义，以相关系数(r)0～0.2为极弱相关或无相关，0.2～0.4为弱相关，0.4～0.6为中等程度相关，0.6～0.8为强相关，0.8～1.0为极强相关。

2 结果

2.1 痛风患者疼痛情况 急性痛风患者的VAS评分为1～9分，平均评分(5.070±2.016)分，其中轻度疼痛14例(19.444%)，中度疼痛37例(51.389%)，重度疼痛21例(29.167%)。

2.2 痛风患者炎症因子的表达水平 以TNF-α、IL-8、IL-6表达增多为多，分别达到77.778%、70.833%和69.444%。详见表1。

表1 痛风患者炎症因子表达水平[M(P25,P75)]

2.3 VAS评分与炎症因子水平的相关性 经Spearman相关性分析，所统计的五种炎症因子都与痛风患者的VAS评分有一定的相关性。IL-8、TNF-α与VAS评分呈弱相关，IL-1β、IL-6、hsCRP与VAS评分呈中等程度相关。详见表2。

表2 痛风患者VAS评分与炎症因子水平的相关性

3 讨论

痛风是一种单钠尿酸盐在关节周围组织沉积所导致的晶体相关性关节病，属代谢性风湿病。痛风以嘌呤代谢紊乱、尿酸排泄障碍的高尿酸血症为其生化基础。主要表现为关节剧烈疼痛、关节活动障碍，严重者会有痛风石沉积需进行手术治疗，如不及时治疗可致关节残疾。 随着痛风患者发病的日益增多，加强患者的防治管理显得日益迫切。

关节的疼痛是痛风患者最常见的临床症状，笔者采用VAS评分的方法判断痛风患者疾病的严重程度，结果显示痛风患者以中重度疼痛为多，重度疼痛达到了29.167%，对于重度疼痛患者建议按照分级治疗的原则，采用联合药物治疗。不过由于VAS评分方法具有一定的主观性，如何寻找到合适的客观实验室指标，全面评判痛风患者的严重程度，从而为痛风患者治疗方案的选择提供科学的指导，是痛风临床实践中需要解决的课题。

在痛风相关炎症因子表达方面，本文研究显示，TNF-α、IL-8、IL-6等的表达增多较为常见，达到了70%左右，IL-1β、hsCRP的升高患者比例也在20%以上。有研究显示痛风可能是尿酸钠晶体沉积在关节腔后被巨噬细胞吞噬分泌IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等炎症因子，趋化中性粒细胞到达关节部位，从而导致的一种炎症性疾病。因此，检测痛风患者发展时血清上述炎症因子的水平，可能对于痛风病情的判断具有一定的意义[8-10]。IL-1β可以募集大量中性粒细胞进入尿酸钠晶体(MSU)所在部位，是痛风炎症发作的最关键因子，可以激活IL-8等炎性介质的产生，导致痛风炎症的发生。IL-6具有刺激B细胞产生抗体、刺激T细胞增殖、刺激CTL分化、促进肝细胞产生急性期蛋白等作用，参与痛风炎症的诱导及放大。IL-8(CXCL8)的作用主要为中性粒细胞的趋化及激活、激发激活的嗜碱性细胞、T细胞的趋化等，为痛风病理过程中的重要炎性介质。TNF-α主要由活化的单核—巨噬细胞产生，可以诱导肿瘤细胞的凋亡，在痛风实验研究中显示可以加速 pro-IL-1β mRNA 和 IL-1β 蛋白的表达[11]。hsCRP是炎性细胞因子刺激肝脏合成的一种蛋白质，常用于急性感染性疾病的诊断、术后感染的监测、病程检测及预后判断等，为疾病的活动性指标。在痛风发病过程中，关节腔和周围组织IL-6、IL-18等炎性因子水平升高后会刺激hsCRP合成增多，导致其血液水平升高[12]，这也为痛风发作时炎症程度的判断提供了一个敏感的指标。本次研究结果证实，急性痛风关节炎患者机体内的血清各炎症因子均有不同程度的升高，可作为临床诊断急性痛风关节炎的辅助指标。

在研究痛风疼痛与炎症因子的关系方面，梁翼等的研究显示血清IL-1β、IL-6与VAS 评分呈现正相关，TNF-α与VAS 评分没有相关性[13]。梁晖等的研究显示急性痛风患者血清IL-1β、IL-6、IL-8与患者疼痛呈现强相关[6]，李莉等的研究显示急性痛风患者疼痛程度与血清hsCRP水平呈现中等强度正相关[14]。Cavalcanti NG等研究发现IL-6与患者临床和实验检测活动程度有着相关性[12]，Lee JH等研究发现急性痛风时IL-1β和hsCRP增高，与年龄有着一定相关性[15]。不过也有研究显示IL-8在痛风患者中增高，但是与疾病活动度关系不大[16]。本次研究显示，IL-1β、IL-6、hsCRP与VAS评分呈现中等强度相关性，而IL-8、TNF-α与VAS表现为弱相关性，与上述研究基本一致，Zhou M等研究也发现通过Cyr通路下调 IL-1β 、TNF-α 和 IL-6的表达水平虎杖痛风颗粒可以实现对痛风的治疗作用[17]，间接佐证了本次研究结论。建议在临床中将血清IL-1β、IL-6、hsCRP的测定作为痛风炎症程度的评估指标。在痛风临床诊疗时，综合应用上述指标及VAS评分进行病情判断更为全面准确。

总之，本次研究结果表明痛风血清IL-1β、IL-6、hsCRP水平与疼痛程度间有着较好的相关性，可以与VAS联合作为痛风炎症程度的判断指标，从而更好地指导临床实践[18-19]，建议今后进一步扩大研究，寻找更多、更敏感、应用价值更大的生物标志物和评估工具[20]，以满足痛风临床诊治需要。