前列腺癌患者血清Nesfatin-1水平的研究

余子强 徐久平 邵明峰

安徽中医药大学第一附属医院泌尿外科，安徽省合肥市 230031

前列腺癌(PCa)是男性最常见的恶性肿瘤，是第二大癌症死亡原因[1]。每年约有110万男性被诊断为前列腺癌[2]。由于前列腺癌的特有病程和治疗并发症，相比其他危险因素，患者更容易死于前列腺癌的进展。前列腺特异性抗原(PSA)筛查自20世纪80年代末开始被用于前列腺癌的诊断，因其固有的局限性而受争议。部分良性前列腺疾病患者也因PSA筛查分析结果进行活检，广泛的PSA筛查导致前列腺癌被过度诊断和治疗。仍然需要新的具有更高癌症特异性的检测方法补充或替代PSA筛查。

脂肪组织作为一个代谢器官，参与免疫调节、能量稳态和内分泌平衡[3]。脂肪组织分泌的脂肪因子在葡萄糖稳态、脂质代谢、血管生成、胰岛素敏感性、炎症等方面发挥着全面的作用[4]。在肥胖人群中，脂肪组织过度堆积影响脂肪细胞基因产物，改变脂肪微环境，导致生理过程改变。肥胖是众多疾病的危险因素，它也会增加前列腺癌的发病率和死亡率。肥胖患者的前列腺癌恶性程度更高[5]。前列腺周围脂肪组织密度高的前列腺癌患者，表现更强的肿瘤侵袭性和预后差的特点[6]。这些潜在机制可能与脂肪因子表达特征有关。一些研究已经证实脂肪因子谱的改变与癌症风险之间的关系[7]。此外，周围脂肪细胞表型的改变和前列腺癌细胞自身诱导的脂肪因子表达的改变促进肿瘤细胞生长[8]。因此，明确相关的脂肪因子与前列腺癌之间的关系对前列腺癌的诊断和预后评估具有重要意义。

Nesfatin-1是一种新型的厌食肽，可抑制食物摄入和体重增长。 脂肪组织特别是皮下脂肪分泌Nesfatin-1，它在促进肥胖的脂质积累方面起着重要作用[9]。最近的研究表明，Nesfatin-1水平的变化可能与癌症风险有关。Ⅱ型子宫内膜癌组织中Nesfatin-1表达增高，而Ⅰ型子宫内膜癌G1中nesfatin-1表达显著增高[10]。进一步研究表明，Nesfatin-1的高表达与膀胱癌的转移和复发有关[11]。此外，胃癌患者血液Nesfatin-1的平均水平显著升高[12]。Nesfatin-1具有通过LKB1/AMPK/TORC1/ZEB1途径促进结肠癌细胞迁移和侵袭的能力[13]。Nesfatin-1与前列腺癌的关系还没有被完全研究。因此，明确血清Nesfatin-1与前列腺癌的潜在关系有积极的意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年2月—2020年2月期间就诊于我院泌尿外科的82例前列腺癌患者和86例良性前列腺增生患者作为研究对象。所有病例均在明确病理诊断的基础上选择。

1.2 检测方法 身高和体重为常规入院人体测量指标。体重指数(BMI)=体重/身高2(kg/m2)。前列腺穿刺活检病理明确前列腺癌诊断，Gleason评分是前列腺癌组织学分级的方法，从2～10分代表分化从好到差。根据Gleason评分将前列腺癌患者分为两组：Gleason评分≤7分，Gleason评分>7分；使用骨ECT检测明确骨侵犯情况：无骨转移、骨转移。从患者前臂静脉采血，用酶法测定低密度脂蛋白(LDL)、肌酐，使用化学发光法测定PSA。其中BMI和LDL作为肥胖相关指标被记录和检测，年龄和肌酐体现患者全身一般情况，PSA和骨ECT结果表明前列腺癌恶性程度和进展情况。

1.3 Nesfatin-1测量 从前臂静脉抽血用于Nesfatin-1检测。在采集的15min内，对血液样本进行离心(1 200×g，5min，4℃)。分离的血清被转移到试管中，并在-80℃下储存直到进行实验分析。根据实验手册(中国上海江莱生物有限公司，JL19919-48T)使用酶联免疫吸附试剂盒分析Nesfatin-1的浓度。

1.4 统计学方法 所得数据采用SPSS17.0统计软件进行统计分析。采用独立样板t检验的分析法确定各组之间的显著差异。所有数据均以平均值和标准差表示。P<0.05被认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 前列腺癌与前列腺增生患者的特征及生化指标比较 两组患者在年龄、肌酐方面无显著差异(P>0.05)。前列腺癌患者的BMI、LDL、PSA以及Nesfatin-1水平均高于前列腺增生患者(P<0.05)。见表1。

表1 前列腺增生与前列腺癌患者的特征及生化指标比较

2.2 Gleason评分>7和Gleason评分≤7的前列腺癌患者特征及生化指标比较 两个不同的Gleason评分组患者在年龄、LDL、肌酐方面没有显著差异(P>0.05)。Gleason评分>7组的BMI、PSA以及Nesfatin-1水平均高于Gleason评分≤7组(P<0.05)。见表2。

表2 不同Gleason评分的前列腺癌患者特征及生化指标比较

2.3 有骨转移和无骨转移的前列腺癌患者特征及生化指标比较 前列腺癌患者的年龄、BMI、LDL在无骨转移组和骨转移组之间无显著性差异(P>0.05)。骨转移组肌酐、PSA、Nesfatin-1水平均高于无骨转移组(P<0.05)。见表3。

表3 无骨转移与骨转移前列腺癌患者特征及生化指标比较

3 讨论

与其他癌症不同，生化标记物长期以来一直被用于前列腺癌的诊断和检测。20世纪30年代，转移性前列腺癌患者的血液中前列腺酸性磷酸酶(Prostatic acid phosphatase，PAP)水平被发现升高。在近50年内，PAP被用作前列腺癌的诊断标志物。19世纪70年代首次发现前列腺特异性抗原(PSA)，正常情况下，PSA在血液循环中保持低水平，但是随着前列腺结构的破坏，在前列腺癌患者血清中的含量增加[14]。20世纪80年代，PSA被发现比PAP更敏感，并取代PAP用于前列腺癌的诊断和监测。大多数前列腺癌患者疾病进展缓慢，多数通过PSA检测出的前列腺癌患者没有明显的症状和躯体损伤，目前发现对进展缓慢的前列腺癌患者进行治疗结果弊大于利，而且还会伴随各种并发症和副作用[15]。PSA筛查已不能同时满足癌症侵袭程度检测准确性和提高治疗效果的要求。

从脂肪细胞分泌的信号分子和激素被称为“脂肪因子”。与肿瘤发生相关的脂肪因子有脂联素、瘦素、抵抗素、大网膜素、内脂素、血管紧张素、白细胞介素6和血管内皮生长因子等。研究表明，血液中高水平的瘦素、抵抗素、白细胞介素6和血管内皮生长因子与前列腺癌发病率增加和促进侵袭性有关[16]。脂肪因子诱导的各种生物学效应具有调节前列腺癌细胞凋亡、增殖、分化和血管生成的能力。其发挥生物学效应的方式包括自分泌、旁分泌或内分泌。由于前列腺癌能够侵犯耻骨后脂肪，内分泌和旁分泌效应对前列腺癌进展中的脂肪因子非常重要[17]。肿瘤细胞暴露于高浓度的促血管生成和增殖因子中，导致生长和转移能力进一步增强。因此，探讨血清脂肪因子对前列腺癌进展的影响具有重要意义。在本次研究中，前列腺癌组的肥胖指标BMI和LDL的水平更高，尤其是在Gleason评分>7的患者。这些结果进一步支持肥胖会增加前列腺癌的发病率和侵袭性。

Nesfatin-1是一种前体分子核结合蛋白2(Nucleobindin 2，NUCB2)的衍生物，首次被描述为下丘脑区的一种厌食肽。研究表明，Nesfatin-1是由脂肪组织产生的特异性脂肪因子，并且受体重减轻和食物缺乏的调节[18]。本研究是首次对前列腺癌患者血清nesfatin-1水平进行检测。结果表明，前列腺癌患者血清Nesfatin-1水平显著高于前列腺增生患者。而且Nesfatin-1浓度的增加与PSA水平的升高和Gleason评分的升高显著正相关。此外，前列腺癌骨转移患者血清中Nesfatin-1水平显著高于无骨转移患者。本次研究与已有的研究结果保持一致，先前的研究表明Nesfatin-1的mRNA和蛋白在前列腺癌组织中升高明显。此外，Nesfatin-1mRNA和蛋白的过度表达与疾病的预后相关[19]。因此，Nesfatin-1不仅可以作为前列腺癌诊断的标志物，而且可以作为疾病进展的预测指标。

综上所述，前列腺癌患者血清中Nesfatin-1水平明显升高。Nesfatin-1水平与前列腺癌的发生、Gleason评分及骨转移呈正相关。Nesfatin-1是前列腺癌诊断和预后的潜在标志物，其与前列腺癌的相互作用机制有待进一步研究。