长骨造釉细胞瘤的手术治疗及预后16例分析

邓志平 宫丽华 张清 郝林 鱼锋 丁宜 牛晓辉

作者单位：100035北京积水潭医院骨肿瘤科 (邓志平、张清、郝林、鱼锋、牛晓辉)，病理科 (宫丽华、丁宜)

长骨造釉细胞瘤极其罕见，约占骨原发肿瘤的 0.5%[1]，主要发生在胫骨干的皮质，也有发生于其它骨骼的报道[2-4]。长骨造釉细胞瘤是一种低度恶性的骨肿瘤，病程往往较长，对放疗及化疗不敏感，主要的治疗方法为手术。治疗后可以发生局部复发，肺转移，也有发生去分化成为高度恶性肿瘤的报道[5-7]。因为与骨性纤维结构不良 (osteofibrous dysplasia，OFD) 在影像上及病理上有相似性，须与其鉴别。病理上可将造釉细胞瘤分为经典型和骨性纤维结构不良样型 (OFD样) 造釉细胞瘤[8]，最近的报道也有作者提出去分化型造釉细胞瘤的概念[5-7]。因为长骨造釉细胞瘤的罕见性，既往国内报道较少，本研究回顾分析我科收治的 16例，以探讨其手术治疗及预后。

资料与方法

一、纳入标准与排除标准

1.纳入标准：(1) 1999年 11月至 2014年3月，在我院治疗的长骨造釉细胞瘤患者；(2) 病理诊断为长骨造釉细胞瘤者；(3) 接受手术治疗的造釉细胞瘤患者；(4) 随访时间 ＞ 5年者。

2.排除标准：(1) 非长骨的其它部位造釉细胞瘤；(2) 随访时间 ＜ 5年者；(3) 病理专家复习切片后排除造釉细胞瘤者。

二、临床及影像资料

本组共纳入 16例，男 9例，女 7例。年龄 14～42岁，中位年龄 21.5岁。患者就诊的症状包括疼痛8例 (1～36个月)，肿胀畸形 7例 (3～120个月)，病理骨折 1例。肿瘤病灶的部位包括胫骨单发6例，胫骨多发 5例，同侧胫骨及腓骨 4例，腓骨单发 1例。肿瘤均位于皮质，X线片上可见溶骨性破坏 (图 1)，CT或 MRI横断位上可以见到皮质破坏(图 2)，病灶内可见强化。

三、病理特点

光镜下可以见到活跃增生的纤维组织中掺杂上皮性成分，两者分布及比例不同，见到明显的巢状上皮细胞团则可诊断为经典型造釉细胞瘤 (图 3)。如果 HE切片上大部分都为 OFD结构，仔细寻找才能找到少数成簇的上皮细胞，则需要结合免疫组化进行诊断，如果 CK阳性，符合上皮细胞，则可诊断为 OFD型造釉细胞瘤 (图 4)。如果 HE切片上仔细寻找仍找不到上皮细胞而仅仅是免疫组化提示 CK阳性，则不能诊断 OFD型造釉细胞瘤。最终11例为经典型造釉细胞瘤，5例诊断为 OFD样造釉细胞瘤。

四、统计学处理

采用 SPSS 23.0统计软件，使用 Kaplan-Meier进行生存率分析。

结果

一、手术治疗

1.经典型造釉细胞瘤的治疗：10例经典型造釉细胞瘤术前经穿刺活检或前次手术的病理切片会诊而诊断为经典型造釉细胞瘤，其中行瘤段切除9例，切除后 7例行大段异体骨重建 (图 5)，1例行灭活骨重建，1例腓骨远端患者切除后未重建；1例行胫骨皮质切除、髓内针固定异体骨植骨术。胫腓骨同时受累的患者胫骨瘤段截除时同时行腓骨瘤段截除，腓骨未行重建。1例术前穿刺诊断为 OFD，行刮除植骨术，术后病理回报为经典型造釉细胞瘤。术后外科边界评价为囊内边界 1例，边缘边界3例，广泛边界 7例。

2.OFD样造釉细胞瘤的治疗：4例根据术前穿刺活检或前次病理切片诊断为 OFD样造釉细胞瘤，3例行瘤段截除大段异体骨重建术，1例行刮除骨水泥填充术。1例穿刺诊断为 OFD，行刮除植骨术，术后病理诊断为 OFD样造釉细胞瘤。术后外科边界评估为囊内边界 2例，广泛边界 3例。

二、随访结果

本组 16例，术后随访 65～184个月，中位随访109个月。局部复发 4例，总复发率为 25% (4/ 16)，其中经典型造釉细胞瘤复发 3例，复发率为 27.3%(3/ 11)，分别在术后 9、19、84个月复发，局部复发的 3例均行截肢术。OFD样造釉细胞瘤复发1例，复发率为 20% (1/ 5)，本例病变位于胫骨，受侵范围广泛，来我院前在外院行胫骨病变刮除植骨术，来我院时胫骨下段可见病灶，予以刮除骨水泥填充术，术后 6个月胫骨上段出现病灶，再次行刮除骨水泥填充术，之后复查未见复发。没有 OFD样造釉细胞瘤进展为经典型造釉细胞瘤。1例腓骨经典型造釉细胞瘤初次手术后 7年胫骨出现病灶，予以瘤段截除切除灭活骨重建术。经典型造釉细胞瘤是低度恶性骨肿瘤，需要达到广泛外科边界，如果为边缘或囊内边界则为边界不够，边界不够组复发率为 50%(2/ 4)，边界足够组复发率则为 14.3% (1/ 7)。既往有刮除病史 5例，初次手术 6例，复发率分别为 60%(3/ 5) 和 0% (0/ 6)。本组研究中 3例患者因肿瘤复发截肢，1例因严重异体骨感染截肢，最终 4例截肢，12例保肢，保肢率为 75% (12/ 16)。

图1 a～b：正侧位 X线片，可见胫骨前侧皮质溶骨性破坏图2 CT可见胫骨皮质破坏。图3 经典型造釉细胞瘤 a：术后标本剖面图；b：(HE × 200) 下可见巢状上皮细胞；c：(免疫组化×200) 提示 CK阳性图4 OFD型造釉细胞瘤病理图 a：(HE×200) 下可见大部分为骨纤维结构不良，极少数上皮细胞；b：(免疫组化×300) 提示 CK阳性图5 a～b：术后 12.5年正侧位 X线片Fig.1 a -b:AP and lateral views of the tibia with osteolytic lesion at the anterior cortexFig.2 CT scan showed cortical erosion of the tibiaFig.3 Classic adamantinoma a:Specimen after resection,coronal plane; b:The nests of epithelial cells in HE stain (× 200); c:The cytokeratin(CK) was positive for epithelial cells in immunohistochemical stain (× 200)Fig.4 OFD-like adamantinoma a:Osteofibrous dysplasia structure and epithelial cells in HE stain (× 200); b:The cytokeratin (CK) was positive for epithelial cells in immunohistochemical stain (× 200)Fig.5 a -b:AP and lateral views of the tibia 12.5 years after surgery

肺转移 2例，分别发生于术后 20、106个月，总转移率为 12.5% (2/ 16)，均为经典型造釉细胞瘤，最终 2例死于肺转移。随访结束时，2例死于肺转移，其余患者均存活，5年生存率为 100%，10年生存率为 90%，15年生存率为 75%。其中 11例经典型造釉细胞瘤的 5年生存率为 100%，10年生存率为88.9%，15年生存率为 71.1% (图 6)。

讨论

一、长骨造釉细胞瘤的诊断和分型

图6 经典型 AD生存曲线Fig.6 Kaplan-Meier survival curve of classic admantinoma

长骨造釉细胞瘤发病率低，好发于胫骨干的前方皮质，影像学上表现为溶骨性破坏，可以侵犯到髓腔或形成软组织肿块。诊断需结合临床表现、影像和病理，造釉细胞瘤的临床表现和影像与 OFD相似性大，因此病理检查在诊断中作用最大。镜下造釉细胞瘤表现为纤维组织背景下可以见到上皮样成分，根据纤维组织和上皮成分分布及比例的不同，可以将造釉细胞瘤分为经典型和 OFD样两种亚型。经典型造釉细胞瘤在 HE切片上可见到巢状上皮细胞团，免疫组化 CK阳性；如果 HE切片上大部分表现为 OFD结构，仔细寻找后能找到少数成簇的上皮细胞，并且免疫组化显示 CK阳性则符合上皮细胞，可诊断为 OFD样造釉细胞瘤。Ali等[9]对经典型和OFD样造釉细胞瘤进行了分子学检查，发现 RNA序列数据的层次聚类分析可以在分子水平上区分这两个亚型，差异表达基因分析显示在经典型造釉细胞瘤和 OFD样造釉细胞瘤中存在明显不同的通路，突显出这两种亚型的不同组织病理学特征。在一些个案报道中，经典型造釉细胞瘤可发生退分化，镜下可以见到高度恶性的结构，因此提出了去分化型造釉细胞瘤的亚型。本组病例经病理专家再次读片，最终明确诊断经典型造釉细胞瘤 11例，OFD样造釉细胞瘤 5例，没有去分化型造釉细胞瘤。

二、OFD，OFD样造釉细胞瘤和经典型造釉细胞瘤的关系

根据与 OFD的临床表现、影像以及病理上的相似性，有学者提出 OFD与造釉细胞瘤属于同一类疾病，并且 OFD可以进展为造釉细胞瘤。在 Springfield等[10]的研究中，3例 OFD最终进展为 OFD样造釉细胞瘤。Hazelbag等[8]的研究中 2例 OFD样造釉细胞瘤在复发时诊断已经变成了经典型造釉细胞瘤。有个案报道也提示 OFD也可以直接进展为经典型造釉细胞瘤[11]，最近 Scholfield等[12]的研究，共纳入42例，其中 10例 OFD样造釉细胞瘤，21例经典型造釉细胞瘤，经长时间的随访，6例最初诊断为OFD的患者最终诊断为 OFD样造釉细胞瘤，没有OFD或 OFD样造釉细胞瘤进展为经典型造釉细胞瘤。对于 OFD，OFD样造釉细胞瘤及经典型造釉细胞瘤的诊断，病理取材很重要，因为 OFD样造釉细胞瘤中仅仅在仔细寻找的情况下才可能找到上皮细胞，因此取材的误差可能会导致 OFD样造釉细胞瘤被诊断为 OFD。本组 1例术前穿刺诊断为 OFD但术后病理为 OFD样造釉细胞瘤，但没有 OFD样造釉细胞瘤进展为经典型造釉细胞瘤。对于经典型造釉细胞瘤，病理取材部位同样非常重要，本组中 1例患者在外院行刮除植骨术，术后复发后来我院，行穿刺活检提示为 OFD，因此再次行刮除术，术后病理报告为经典型造釉细胞瘤，因此病理取材的部位对于最终的正确诊断极为重要。

三、经典型与 OFD型的手术治疗和预后

造釉细胞瘤的临床病程长，文献中有远期复发及转移的报道，Houdek等[13]的研究中，手术到局部复发的时间平均 8年 (2～16年)，发生肺转移的时间 4个月～21年，平均 7年。本组也有 1例患者术后 84个月局部复发，106个月发现肺转移，因此造釉细胞瘤需要长时间的随访。OFD样造釉细胞瘤虽然是造釉细胞瘤的一种亚型，但其临床病程表现为中间性肿瘤的特点。Scholfield等[12]的研究中，7例 OFD样造釉细胞瘤 1例复发，但是没有发生远处转移，Kuruvilla等[14]的研究中有 5例 OFD样造釉细胞瘤均行刮除术，3例复发，但并没有转移的报道。复发的病例中 2例有病理性骨折。在其它的个案报道中 OFD样造釉细胞瘤也没有发生转移的报道[15-16]。本研究也有类似的结果，1例刮除的 OFD样造釉细胞瘤有复发但再次刮除后预后好，没有转移。经典型造釉细胞瘤表现出低度恶性肿瘤的特点，远处转移率在 20%～30%，5年生存率为92%～95.5%[12-13,17-18]，本研究结果与文献类似。Qureshi等[18]的研究表明边界是影响局部复发的因素，如果未达到广泛边界会增加局部复发率，本研究也类似，边界不够 (囊内及边缘) 和边界足够的复发率分别为 50%、14.3%，虽然因为病例数太小没有统计学差异，但差异确实是存在的。既往刮除手术史也是影响预后的因素，由于既往刮除往往由非骨肿瘤专科医师进行，其刮除的彻底性不够，对周围软组织的保护不够，可能造成污染，肿瘤细胞播散，因此既往有手术史的患者再次手术时需要特别注意软组织边界达到广泛。文献和本研究均表明OFD样造釉细胞瘤和经典型造釉细胞瘤预后不同，OFD样造釉细胞瘤表现为中间性肿瘤的特点，经典型造釉细胞瘤表现为低度恶性，因此手术时需要区别对待，如果肿瘤范围可以进行扩大刮除时，OFD样造釉细胞瘤应考虑行扩大刮除术，因为行瘤段截除重建时有发生并发症的可能，本研究中就有 1例因为严重异体骨感染而行截肢的情况。

总之，长骨造釉细胞瘤是一种罕见的原发骨肿瘤，经典型造釉细胞瘤表现出低度恶性特征，需要手术广泛切除，OFD样造釉细胞瘤的自然病程表现出中间性肿瘤的特点，扩大刮除能得到很好的局部控制。造釉细胞瘤需要长期随访，复发或转移发生的时间可能较晚。