依达拉奉联合乌司他丁治疗严重肺挫伤对HMGB1、sE-选择素和sCD14水平的影响

乔弟 王强 张永明 曾颖鸥 戴斌 万全超

肺挫伤是常见的胸部挫伤，一般轻微的肺挫伤只需要一般的处理即可愈合。但严重的肺挫伤病情复杂，若不能及时得到治疗会发生严重并发症，如呼吸窘迫综合征(ARDS)是常见的严重并发症之一，往往导致肺出血，水肿导致肺顺应性下降，影响肺通气和肺换气，临床表现为低氧血症等表现，其病死率高达50%～70%[1,2]。炎性反应是严重肺挫伤的病理生理反应过程，在病情发展和转归具有重要的临床意义，高迁移率族蛋白B1(HMGB1)是一种迟发性炎性因子，在ARDS发生发展过程中具有重要作用[3,4]；可溶性 E-选择素(sE-选择素)和可溶性白细胞分化抗原14(sCD14)是反映机体炎症程度的指标[5]，在肺挫伤的研究报道较少。严重肺挫伤及时得到有效治疗是降低并发症的关键，乌司他丁是一种高效光谱蛋白酶抑制剂，已经在临床证实对肺挫伤具有明显的保护作用，可以有效治疗肺挫伤[6]。依达拉奉是一种自由基的清除剂，具有强大的抗氧化能力，对肺挫伤的具有一定的保护作用[7]，已经有零星报道，但系统的研究仍较少。本组研究通过依达拉奉联合乌司他丁治疗严重肺挫伤取得较好的疗效，并观察对机体HMGB1，sE-选择素和sCD14水平的影响，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017年1月至2018年12月在我院就诊的严重肺挫伤患者96例，随机分为观察组和对照组，每组48例。其中观察组男29例，女19例；年龄18～60岁，平均年龄(46.85±5.16)岁；至伤原因：车祸23例，坠落伤19例和挤压伤6例；对照组男27例，女21例；年龄18～60岁，平均年龄(46.18±6.37)岁；至伤原因：车祸22例，坠落伤21例和挤压伤5例。2组年龄、性别比和受伤原因等基线资料具有可比性。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：患者均签署知情同意书；经医院伦理委员会通过；均符合严重肺挫伤的诊断标准。排除标准：合并严重颅脑损伤；严重的心血管疾病和肝肾功能障碍者；对药物过敏；孕妇和哺乳期女性；代谢性疾病，内分泌疾病和智力、精神障碍者。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法:患者入院后均行CT等检查，并接受包括抗感染、肋骨骨折进行固定，止咳化痰、液体复苏、止痛和营养支持对症治疗。患者有明显呼吸困难，紫绀等低氧血症的患者进行呼吸机进行辅助呼吸。必要时可以性胸腔闭式引流胸腔积液。对照组予以乌司他丁(广东天普生化医药股份有限公司)10万U加入0.9%氯化钠溶液100 ml中静脉滴注，每8小时重复1次，连续使用3 d。观察组在对照组的基础上予以依达拉奉(国药集团国瑞药业有限公司)30 mg加入0.9%氯化钠溶液100 ml中静脉滴注30 min，2次/d，连续使用14 d。

1.3.2 Murray评分，SOFA评分和APACHEII评分:急性肺损伤(Murray)评分：根据X线胸片，低氧血症评分，呼气末正压和顺应性4个项目，总分=各参数之和/参考项目数，总分0～4分，分数越高越严重，>2.5分为严重肺损伤。序贯器官衰竭评分(SOFA)：根据呼吸、血液、肝脏、循环、神经和肾脏6个方面，每个项目按照0～4分进行评价，分数越高，功能越差。总分0～24分。急性生理及慢性健康评分Ⅱ(APACHE Ⅱ评分)：根据急性生理评分、年龄评分和慢性健康状态3个方面进行评分，分数越高，病情越严重。

1.3.3 血液标本留取与指标测定:治疗前和治疗后14 d，清晨抽取静脉血约3 ml，在常温下静置1 h后，放在离心机中予以离心，离心速度4 000 r/min，半径为13.5 cm，离心时间为15 min，将上清液保存在-80℃的冰箱中，待各种指标的检测。采用血气分析仪检测患者氧饱和度(PaO2)、二氧化碳分压(PCO2)和氧合指数(PaO2/FiO2)。HMGB1、sE-选择素和sCD14的检测采用酶联免疫吸附法进行检测。

1.4 观察指标 观察2组治疗后疗效及2组治疗前后Murray评分，SOFA评分，APACHE Ⅱ评分，PaO2，PCO2，PaO2/FiO2，气道峰压(PIP)，气道阻力(Raw)和肺顺应性(CL)的比较。

2 结果

2.1 2组疗效比较 观察组气促消失时间、胸痛消失时间、肺间质水肿消失时间、肺部啰音消失时间、抗生素使用时间、机械通气时间和ICU住院时间明显短于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1 2组疗效比较

2.2 2组治疗前后Murray评分、SOFA评分和APACHE Ⅱ评分比较 2组治疗前Murray评分，SOFA和APACHE Ⅱ比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后2组均较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P<0.01)，而观察组降低幅度较对照组更为明显，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 2组治疗前后Murray评分、SOFA和APACHEⅡ比较

2.3 2组治疗前后PaO2、PCO2和PaO2/FiO2水平的变化 2组治疗前PaO2，PCO2和PaO2/FiO2水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后2组PaO2和PaO2/FiO2水平较治疗前明显升高，差异有统计学意义(P<0.01)，PCO2较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P<0.01)，而观察组升高或者降低幅度较对照组更为明显，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 2组治疗前后PaO2、PCO2和PaO2/FiO2水平变化

2.4 2组治疗前后PIP、Raw和CL水平比较 2组治疗前PIP、Raw和CL水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后2组PIP和Raw水平较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P<0.01)，而CL水平较治疗前明显升高(P<0.01)，而观察组降低或者升高幅度较对照组更为明显(P<0.01)。见表4。

表4 2组治疗前后PIP，Raw和CL水平比较

2.5 2组治疗前后血清HMGB1，sE-选择素和sCD14水平变化 2组治疗前血清HMGB1，sE-选择素和sCD14水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后2组均较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P<0.01)，而观察组的降低幅度较对照组降低更为明显，差异有统计学意义(P<0.01)。见表5。

表5 2组治疗前后血清HMGB1，sE-选择素和sCD14水平变化

3 讨论

肺挫伤是一种实质性脏器的损伤，常常导致肺泡-毛细血管膜的通透性增加，引起非心源性肺水肿，主要表现为漏出性通透性增加，体液和血浆蛋白渗出到肺间质和肺泡内出现肺水肿，导致肺的顺应性下降，形成呼吸困难和顽固性低氧血症。肺血管内皮细胞是体循环和肺部微循环的重要细胞屏障，维持着肺的内环境稳定，当肺挫伤时，导致肺血管收缩。在其肺损伤是一种可逆性的病理生理改变，主要包括肺水肿，肺不张和肺泡内出血，如果并且未得到控制，会发展为急性肺损伤，呼吸窘迫综合征(ARDS)等，尤其对于严重肺挫伤的患者，如何控制肺挫伤病情，已经成为学者们十分关注的问题之一。严重肺挫伤引起机体的免疫级联反应，导致患者炎性细胞释放大量的细胞因子进一步发展为全身炎性反应，促进并且进一步发展，而对炎性反应如何进行合理干预，是阻止病情进一步发展的重要方法。乌司他丁是一种细胞膜稳定剂具有改善机体微循环，保护心肺等重要脏器的作用，已经广泛应用于急性胰腺炎，休克和肺部疾病的治疗，并且取得了较好的疗效[8]。有研究显示乌司他丁不但能够明显改善患者肺挫伤的病情，抑制患者的炎性反应，改善患者的肺功能，在肺挫伤的疗效肯定，已经在临床上推广应用。依达拉奉是一种自由基的清除剂，通常作为神经保护药，对细胞因子的释放，抗凋亡和抗坏死具有重要作用[9]。以往研究主要集中在对中枢系统的研究，如脑外伤和脑卒中等，对脑组织水平具有明显的抑制作用[10]。一些研究中证实依达拉奉能够明显抑制炎性因子的释放，通过提高机体酶活性，减轻缺血再灌注损伤，减少炎性细胞的浸润，对肺损伤具有明显的保护作用[11]。本组研究显示乌司他丁联合依达拉奉治疗急性肺挫伤在气促消失时间，胸痛消失时间，肺间质水肿消失时间，肺部啰音消失时间，抗生素使用时间，机械通气时间和ICU住院时间明显短于单纯乌司他丁治疗，说明依达拉奉能够明显促进严重肺挫伤的愈合，促进肺水肿吸收，在气促和胸痛等症状好转方面较单纯乌司他丁治疗明显缩短，并且使用抗生素时间明显缩短，故机械通气时间明显缩短，住ICU时间明显缩短，说明依达拉奉具有明显缩短严重肺挫伤的病程，促进患者康复的作用。本组研究还发现乌司他丁联合依达拉奉治疗急性肺挫伤在Murray评分、SOFA和APACHE Ⅱ方面明显低于单纯乌司他丁治疗，Murray评分是评价肺部损伤重要指标，SOFA是评价障碍功能损伤的重要指标，APACHE Ⅱ主要反映机体急性生理和慢性健康的评分，说明依达拉奉能够明显改善肺部损伤，脏器功能损伤，改善患者机体的健康状态。本组研究乌司他丁联合依达拉奉治疗急性肺挫伤能够明显提高机体PaO2和PaO2/FiO2水平，降低PCO2水平，说明依达拉奉能够明显改善机体的通气功能，促进机体氧气的氧化和二氧化碳的排出。同时本组研究显示观察组与对照组比较能够明显降低PIP和Raw水平较提高CL水平，说明在依达拉奉能够明显改善机体的顺应性，从而达到促进严重肺挫伤的愈合。与文献[12]报道依达拉奉能够促进肺损伤肺部氧气的氧合和提高患者肺部的顺应性一致。

严重肺损伤引起机体炎性反应，在病理生理过程中具有重要作用，引起学者们的广泛关注。本组研究显示观察组血清HMGB1，sE-选择素和sCD14水平降低较对照组更为明显，说明依达拉奉能够明显改善机体的炎性水平，从而达到降低HMGB1、sE-选择素和sCD14水平的目的。HMGB1是一种广泛存在真核细胞内，其分子量为30 kD，由215个氨基酸组成，具有高度的保守性，具有稳定核仁结构和对基因的表达具有调节作用。HMGB1具有2个功能区A区和B区，其中B区是功能区[13]。在生理状态下，HMGB1表达在有核细胞内，但细胞损害后，HMGB1释放到细胞外，受到炎性刺激的巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞等炎性细胞，使细胞内的HMGB1转移到胞质中，通过磷酸化，甲基化和乙酰化修饰后，主动分泌到细胞外，并且与靶细胞上的受体结合，通过激活下游蛋白激酶和转录因子，引起更多的氧自由基和炎性因子的大量释放，从而对多种疾病发生和发展过程中起到负面调节作用[14,15]。在肺部损伤的研究中发现由于肺创伤导致肺泡和血液中的HMGB1水平表达明显升高，并发现与肺挫伤的严重程度和转归具有明显相关性[16]，同样一项严重肺挫伤患者的研究中发现肺泡灌洗液中巨噬细胞表达HMGB1明显升高，并且与肺挫伤的严重程度呈正相关[17]。sE-选择素是急性肺损伤和ARDS肺血管内皮细胞损伤的特异性标记物，其水平越高说明血管内皮损伤程度越高[18]。在一项急性肺损伤的研究中发现sE-选择素水平明显高于健康对照组，并认为sE-选择素是监测急性肺损伤严重程度的重要标记物[19]；在一些全身炎性反应综合征的研究中发现sE-选择素水平表达高的患者出现ARDS发生率明显高于正常表达sE-选择素患者，并且发现高表达sE-选择素患者发生心功能、肾功能和凝血功能障碍均高于正常sE-选择素表达者，并认为sE-选择素是急性肺挫伤预后的有效指标[20]。sCD14是细胞感染，创伤和自身免疫性疾病中具有重要作用，对内皮细胞和上皮细胞的细胞膜功能具有重要调节作用的递质。有研究发现sCD14时急性反应期蛋白，在炎症的早期阶段会出现明显升高，并与细胞上的相应受体结合后，产生如选择素，细胞黏附分子和肿瘤坏死因子等多种细胞因子和趋化因子，促进细胞炎性细胞浸润，对组织水肿和破坏具有促进作用[21]。有研究显示急性肺损伤患者伤后出现明显上升，5 d后达到峰值，表明sCD14参与了急性肺损伤的病理生理过程[22]。结合本组研究说明乌司他丁联合依达拉奉治疗急性肺挫伤对机体血清HMGB1、sE-选择素和sCD14降低水平较单纯乌司他丁降低更为明显，说明依达拉奉具有对严重肺损伤细胞炎性介质的释放具有明显抑制作用，说明依达拉奉具有明显抗炎作用。

总之，依达拉奉联合乌司他丁治疗严重肺挫伤疗效显著，能明显改善肺通气功能和顺应性，机制可能与其降低机体HMGB1、sE-选择素和sCD14水平有关。