补阳还五汤联合rt-PA静脉溶栓治疗急性脑梗死的效果及对炎症因子、脑动脉血流的影响

陈凤清 罗小燕

急性脑梗死是临床常见的脑血管系统疾病，多由于脑动脉血管壁病变而导致血管内形成血栓或栓塞所致，其病理基础主要是动脉粥样硬化[1]，而慢性炎症反应在动脉粥样硬化的形成和发展过程中起着重要的作用，具有炎症因子主要有基质金属蛋白酶-3（MMP-3）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等[2-4]，下调炎症因子的释放能够保护急性脑梗死患者的脑部组织[5]。静脉溶栓是治疗时间窗内急性脑梗死的有效手段，能够实现早期血管再通，重建脑血流，挽救半暗带，缩小梗死面积，改善临床预后，使急性脑梗死的治疗进入新的阶段[6]。重组组织型纤溶酶原激活物（rt-PA）是临床常用的溶栓药物，在发病4.5 h内给药能够有效减少患者死亡及严重残疾的危险性[7]，但24 h症状改善的患者不足50%[8]，其临床效果仍需进一步优化，且rt-PA的半衰期较短，容易出现再栓塞。中医药治疗急性脑梗死具有独特优势，其中补阳还五汤是治疗急性脑梗死的常用方剂，而中医药联合rt-PA静脉溶栓的相关研究仍较少，本研究旨在探讨补阳还五汤联合rt-PA静脉溶栓治疗急性脑梗死的效果及对炎症因子、脑动脉血流的影响，现将研究报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择龙岩人民医院2018年1月-2021年1月收治的96例急性脑梗死患者作为研究对象。纳入标准：（1）符合文献[9]急性脑梗死的诊断标准，中医辨证为气虚血瘀型；（2）发病时间窗小于6 h；（3）头颅CT扫描排除脑出血，且无早期大面积脑梗死影像学变化；（4）给予rt-PA后经影像检查排除颅内出血的可能；（5）美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分≥4分。排除标准：（1）合并出血性疾病或其他血栓；（2）近期服用抗凝药物；（3）存在溶栓禁忌证；（4）合并急性心肌梗死、肝肾功能障碍、自身免疫性疾病；（5）精神疾病及恶性肿瘤患者。按收治顺序将患者分为观察组和对照组，每组48例。观察组男26例，女22例；年龄50～80岁，平均（64.7±8.6）岁；合并疾病：高血压24例，冠心病11例，糖尿病13例。对照组男25例，女23例；年龄50～80岁，平均（65.0±8.5）岁；合并疾病：高血压25例，冠心病11例，糖尿病12例。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。本研究获得医院伦理委员会批准，患者知情同意。

1.2 方法

对照组单纯给予注射用阿替普酶（重组组织型纤溶酶原激活剂，德国勃林格殷格翰公司，国药准字S20110052）0.6～0.9 mg/kg 治疗，最大剂量 ＜90 mg，先静脉推注总剂量的10%，再在60 min内将剩下药液静脉滴注完成，严密观察机体出血情况。观察组在对照组的基础上再给予补阳还五汤，组方：黄芪50 g，桃仁 10 g，红花 10 g，地龙 15 g，水蛭 3 g，川芎 9 g，当归 12 g，赤芍 15 g，三七 5 g，1 剂 /d，早晚分服。两组均以30 d为1个疗程。两组均进行常规治疗，包括清除氧自由基、脑部营养、降颅内压治疗等，合并基础疾病者维持基础治疗。

1.3 观察指标及评价标准

（1）治疗前、治疗30 d后进行中医症候积分评价，评分标准参照文献[10]《中药新药临床研究指导原则》，对头晕目眩、头痛、肢体麻木、肢体强急、痰多、气短乏力等症候按无、轻、中、重分别记为0、2、4、6分，总积分为各症候积分之和，并进行神经功能NIHSS评分和日常生活能力ADL评分，其中NIHSS评分共计11项，总分为42分，分值越高表示神经功能缺损越严重[11]；ADL评分总分为0～100分，分数越高表示日常生活能力越好[12]。（2）治疗前、治疗30 d后采用头颅超声诊断仪测定脑动脉血流指标[血流速度（Vm）、舒张末期血流速度（EDV）、收缩期峰值流速（PSV）]，清晨空腹采集静脉血5 ml，采用酶联免疫吸附试验法检测MMP-3、hs-CRP，使用化学发光法检测TNF-α和IL-6。（3）溶栓后24 h进行临床近期评估，溶栓后NIHSS评分较溶栓前减少≥4分视为有效，否则为无效，溶栓后30 d根据改良的Rankin量表（MRS）评分进行远期疗效评估，MRS为0～3分为有效，4～6分为无效，计算有效率。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 19.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后中医症候、NIHSS、ADL评分比较

两组治疗后中医症候评分及NIHSS评分较治疗前明显降低（P＜0.05），ADL评分较治疗前明显升高（P＜0.05）；观察组治疗后中医症候、NIHSS评分明显低于对照组（P＜0.05），ADL评分明显高于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗前后中医症候、NIHSS、ADL评分比较[分，（±s）]

表1 两组治疗前后中医症候、NIHSS、ADL评分比较[分，（±s）]

组别 时间 中医症候积分 NIHSS评分 ADL评分对照组（n=48） 治疗前 21.63±2.57 23.68±4.23 49.98±5.52治疗后 15.36±2.76 15.56±3.30 63.56±7.17 t值 6.273 3.374 4.065 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05观察组（n=48） 治疗前 21.57±2.66 23.57±4.18 49.86±5.44治疗后 10.45±2.45 11.37±3.28 69.48±7.28 t值 10.053 7.071 8.338 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05组间治疗前t值 0.351 0.312 0.238组间治疗前P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05组间治疗后t值 3.832 4.003 4.188组间治疗后P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 两组治疗前后脑动脉血流指标比较

两组治疗后脑动脉血流指标Vm、EDV、PSV较治疗前明显升高（P＜0.05），观察组治疗后Vm、EDV、PSV明显高于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后脑动脉血流指标比较[cm/s，（±s）]

表2 两组治疗前后脑动脉血流指标比较[cm/s，（±s）]

组别 时间 Vm EDV PSV对照组（n=48） 治疗前 41.32±6.29 27.56±5.29 62.65±6.20治疗后 48.45±7.03 33.38±6.15 69.35±7.27 t值 3.614 3.726 3.806 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05观察组（n=48） 治疗前 41.45±6.46 27.47±5.22 62.75±6.35治疗后 53.87±7.42 37.46±6.45 73.58±7.35 t值 8.318 7.364 7.957 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05组间治疗前t值 0.405 0.381 0.286组间治疗前P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05组间治疗后t值 3.327 3.604 3.743组间治疗后P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 两组治疗前后炎症因子水平比较

两组治疗后炎症因子MMP-3、hs-CRP、TNF-α、IL-6较治疗前明显降低（P＜0.05），观察组治疗后MMP-3、hs-CRP、TNF-α、IL-6明显低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后炎症因子水平比较（±s）

表3 两组治疗前后炎症因子水平比较（±s）

组别 时间 MMP-3（ng/ml） hs-CRP（mg/L） TNF-α（mg/L） IL-6（ng/L）对照组（n=48） 治疗前 88.23±11.18 17.56±3.32 18.13±3.14 6.84±1.68治疗后 65.46±8.27 13.83±3.37 11.68±2.18 4.82±0.72 t值 5.007 4.602 6.006 5.305 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05观察组（n=48） 治疗前 87.76±10.48 17.80±3.44 18.44±3.23 7.08±1.69治疗后 53.46±9.27 10.43±2.82 9.55±2.64 4.02±0.69 t值 10.215 8.173 9.451 9.157 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05组间治疗前t值 0.307 0.443 0.541 0.538组间治疗前P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05组间治疗后t值 4.815 4.060 3.804 3.661组间治疗后P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.4 两组近期及远期临床疗效比较

对照组近期临床有效率为50.00%，观察组为52.08%，两组近期疗效比较差异无统计学意义（χ2=0.042，P＞0.05）；对照组远期临床有效率为60.42%，观察组为85.42%，两组远期疗效比较差异有统计学意义（ χ2=7.596，P＜0.05），见表 4。

表4 两组近期及远期临床疗效比较[例（%）]

3 讨论

急性脑梗死是神经内科的常见病，其发病原因主要是由于血栓形成、动脉粥样硬化、栓子脱落等导致脑血管闭塞，致使闭塞血管下游缺血、缺氧性损伤，而致脑组织坏死，并损害邻近侧枝的循环，形成脑组织梗死核心区及围绕缺血核心区的缺血半暗带，导致神经功能缺损，及时改善缺血半暗带的供血供氧、最大限度减轻缺血损伤是改善急性脑梗死预后的关键，开通闭塞血管是急性脑梗死的重要治疗方法。

重组人组织型纤溶酶原激活剂与血栓中的纤维蛋白具有较高的亲和性，并激活纤维蛋白溶解酶原成为纤维蛋白溶解酶，进而溶解纤维蛋白，促进血栓溶解，再通血管，改善梗死区血液供应状况，减轻脑组织缺血性损伤，同时不影响系统性纤溶状态，具有较高的安全性，但rt-PA的半衰期较短，整体治疗效果欠佳，血管再通率仍需进一步优化[13]。

急性脑梗死属于中医的“中风”范畴，为本虚标实之证，本虚即为气血不足、肝肾阴虚，标实与风、火、痰、瘀有关，应采用活血化瘀、益气化痰的方法进行治疗。补阳还五汤出自清代王清任《医林改错·卷下·瘫痿论》，由黄芪、川芎、当归、桃仁、红花、地龙、水蛭、赤芍、三七等药物组成，主治气虚血瘀之中风，方中黄芪补气升阳、益卫固表，为方中君药，现代药理研究显示，黄芪能通过调节细胞免疫功能的平衡失调、减轻中枢神经系统免疫应答所致炎症损伤达到治疗急性脑梗死的作用[14]，同时也能通过保护血管内皮细胞及减轻脑缺血再灌注后的血脑屏障损伤来达到保护局灶性脑缺血再灌注损伤[15]；川芎为活血行气之要药，当归补气生血，二者共为臣药，现代药理研究表明，川芎、当归联合能有效改善机体血液流变学[16]，对大脑中动脉阻断后脑缺血造成的脑部病理损害具有保护、减轻作用[17]；桃仁、红花、地龙、水蛭、赤芍、三七共为佐药，能够起到活血化瘀、通络止痛的功效，现代药理研究显示，地龙对脑缺血再灌注诱导的氧自由基、脂质过氧化、各种炎性因子损伤具有较好的保护作用[18]，水蛭能有效地改善脑缺血梗死损伤[19]，三七可能通过升高Bcl-2的表达、下调Bax mRNA的表达来改善局灶性缺血性脑梗死[20]，其有效成分三七三醇皂苷能够促进脑梗死后微血管新生，保护脑缺血再灌注损伤[21]。全方能够达到调和气血、补益正气、恢复脏腑气机的功效。

本文研究结果显示，对照组和观察组治疗后中医症候评分及NIHSS评分较治疗前明显降低，ADL评分较治疗前明显升高；观察组治疗后中医症候、NIHSS评分明显低于对照组，ADL评分明显高于对照组（P＜0.05）。表明补阳还五汤结合rt-PA溶栓治疗能显著促进急性脑梗死患者神经功能的恢复，改善日常生活能力。

脑梗死的形成与脑血流供应障碍密切相关，脑梗死患者多表现为血流阻力增加、血流速度减慢，改善脑血流状态有助于促进神经功能缺损恢复[22]。本文研究结果显示，对照组和观察组治疗后脑动脉血流指标Vm、EDV、PSV较治疗前明显升高，观察组治疗后Vm、EDV、PSV明显高于对照组。提示补阳还五汤联合rt-PA静脉溶栓能够相互补充，更有效改善脑部血流状况，使局部血供部分或完全恢复，促进神经功能恢复。

炎症反应在脑梗死发病、疾病进展过程中发挥重要作用，并与病情严重程度呈正相关，是判断患者临床预后及疾病转归的独立致病因素[23]。本文研究结果显示，对照组和观察组治疗后炎症因子MMP-3、hs-CRP、TNF-α、IL-6较治疗前明显降低，观察组治疗后MMP-3、hs-CRP、TNF-α、IL-6明显低于对照组（P＜0.05）。提示补阳还五汤治疗急性脑梗死的保护作用与其抑制炎症反应有关，能够降低炎症因子的高表达。本文研究结果显示，对照组和观察组近期临床有效率差异无统计学意义（P＞0.05），但观察组远期临床有效率明显高于对照组（P＜0.05）。提示补阳还五汤能显著改善患者的远期治疗效果，降低致残率。

综上所述，补阳还五汤联合rt-PA静脉溶栓治疗急性脑梗死的效果确切，能够有效促进神经功能缺损恢复及改善日常生活能力，提高远期疗效，其作用机制与抑制炎症因子释放及增加脑血流有关。