治疗性人类乳头瘤病毒疫苗研究进展

张一萍，星丽娜 综述 张云鹤 审校

癌症是全球第二大致死疾病，与人类乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)相关的癌症占所有人类癌症的4.5%，其中99.7%的宫颈癌与HPV感染有关。基于对HPV致癌的分子机制和人体免疫反应机制的了解，已经研发出多种治疗性疫苗，一些疫苗已进入临床试验，在不远的将来有望获批上市。本文综述了治疗性HPV疫苗的研发背景及主要种类。

1 研发背景

1.1 宫颈癌与HPV感染 宫颈癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤，也是第一个明确病因与HPV感染密切相关的恶性肿瘤。目前发现的200余种HPV基因型中，HPV6、11、40、42型等可导致生殖器疣，属低危型；HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68型与99.7%的宫颈癌病例相关，属高危型(high risk HPV，hrHPV)，HPV16和18是全世界最常见的与宫颈癌相关的类型，分别导致了 62.6%和15.7%的病例；持续hrHPV感染还与41%的外阴及阴道癌、30%的口咽部癌、87%的肛周癌和80%的阴茎癌相关[1]。

1.2 HPV的致癌机制 HPV是小型无包膜双链DNA病毒，其基因组编码6种早期调控蛋白(E1、E2、E4、E5、E6和E7)和2种晚期结构蛋白，即衣壳蛋白L1和L2。HPV通过皮肤或黏膜破损进入人体并感染基底上皮细胞，衣壳蛋白附着在上皮细胞受体上，随后病毒基因组进入并整合到宿主染色体DNA。E2序列在基因组线性化的过程中被中断，E2蛋白是E6和E7的转录抑制因子，一旦E2被破坏，E6和E7的表达就变得具有持续性；E6蛋白对宿主凋亡调节蛋白p53起降调作用，并激活端粒酶，从而延长细胞寿命；E7蛋白通过抑制视网膜母细胞瘤蛋白(pRb)这一肿瘤抑制因子，导致细胞周期向S期过渡，随后宿主细胞基因组复制；E5蛋白主要通过增强表皮生长因子受体的活性来实现致癌能力；……