贝伐珠单抗与奥沙利铂联合雷替曲塞治疗晚期结直肠癌临床效果观察

徐金发， 蔡 清， 章秀芳， 张建华， 童 舟， 章左林， 潘 明

池州市人民医院 肿瘤内科，安徽 池州 247000

结直肠癌是发病率较高的恶性肿瘤之一，主要发生于结肠黏膜上皮，严重威胁患者生命健康[1-2]。结直肠癌起病隐匿，早期症状不明显，约50%患者确诊时已发展至晚期，甚至发生远处转移，失去手术治疗的最佳时机[3]。晚期结直肠癌主要采用放化疗治疗。贝伐珠单抗为分子靶向药，通过抑制血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的活性进而抑制新生血管的形成，可应用于肿瘤治疗的各个阶段，且疗效显著。贝伐珠单抗与化疗相结合的治疗方案已被美国食品药品监督管理局批准为一线治疗方案[4]。本研究旨在探讨贝伐珠单抗与奥沙利铂联合雷替曲塞治疗晚期结直肠癌的临床效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取池州市人民医院自2016年1月至2020年1月收治的63例晚期结直肠癌患者为研究对象。纳入标准：符合结直肠癌诊断标准[3]，且经病理组织学检查确诊；符合肿瘤分期Ⅳ期[5]；有可测量的病灶；预计生存时间>3个月。排除标准：药物耐受性较差者；既往采用雷替曲塞和(或)贝伐珠单抗治疗者；合并其他肿瘤者；存在化疗禁忌者。依据不同的治疗方式将其分为A组(n=28)与B组(n=35)。A组：男性17例，女性11例；年龄35～70岁，平均年龄(48.09±2.04)岁；肿瘤部位：结肠16例，直肠12例。B组：男性21例，女性14例；年龄32～68岁，平均年龄(47.79±2.10)岁；肿瘤部位：结肠18例，直肠17例。两组患者性别比例、平均年龄、肿瘤部位等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法 B组患者采用贝伐珠单抗+奥沙利铂+雷替曲塞治疗。贝伐珠单抗注射液(罗氏制药有限公司)，给药方式为静脉滴注，剂量7.5 mg/kg。奥沙利铂给药方式为静脉滴注，剂量130.0 mg/m2。雷替曲塞(南京正大天晴制药有限公司，国药准字H20090325)，给药方式为静脉滴注，剂量3.0 mg/m2。A组患者采用贝伐珠单抗+奥沙利铂+卡培他滨治疗。贝伐珠单抗及奥沙利铂给药方式同B组。卡培他滨(上海罗氏制药有限公司，国药准字H20073024)，给药方式为口服，剂量1 000 mg/m2。两组患者均以21 d为1个治疗周期。

1.3 观察指标及疗效评价标准 记录并比较两组患者治疗前后的血清癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)水平，1年生存期与疾病进展时间，以及不良反应发生情况。采用《实体瘤的疗效判断标准》[6]评价疗效：完全缓解，所有目标病灶消失；部分缓解，基线病灶长径总和缩小≥30%；疾病稳定，基线病灶长径总和缩小<30%或者增加但未达到20%；疾病进展，基线病灶长径总和增加≥20%或者出现新病灶。

总有效率=(完全缓解+部分缓解+疾病稳定)例数/总例数×100%

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 A组：部分缓解9例，疾病稳定11例，疾病进展8例。B组：部分缓解16例，疾病稳定13例，疾病进展6例。A组、B组患者治疗的总有效率分别为71.43%(20/28)、82.86%(29/35)，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 两组患者治疗前后血清CEA水平比较 治疗前和治疗后，两组患者血清CEA水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者血清CEA水平较治疗前均降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后血清CEA水平比较

2.3 两组患者1年生存期与疾病进展时间比较 两组患者1年生存期与疾病进展时间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者1年生存期与疾病进展时间比较个月)

2.4 两组患者不良反应发生情况比较 B组患者恶心呕吐、手足综合征发生率均低于A组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者不良反应发生情况比较/例(百分率/%)

3 讨论

根治手术切除病灶治疗结直肠癌的临床疗效较为理想，但由于结直肠癌发病隐匿，缺乏特异性临床症状，导致患者在确诊时已经出现转移，失去最佳手术时机[7]。以5-氟尿嘧啶为基础的化疗方案已成为临床标准治疗方案，但不同药物化疗效果也不尽相同。卡培他滨是常见的化疗药物，因副作用小、效果显著和给药途径方便等优势获得临床医师与患者的一致认可，该药可直接由肠道吸收，于细胞内代谢5-氟尿嘧啶，从而抑制肿瘤DNA合成，进而控制肿瘤生长[8]。贝伐珠单抗是一种新型的抗肿瘤血管生长药物，通过阻断对肿瘤的血液供应、增加血管通透性等机制抑制肿瘤繁殖[9-10]。目前，贝伐珠单抗和卡培他滨联合应用治疗晚期结直肠癌已成为标准方案，并经美国国立综合癌症网指南认可。黄志荣等[11]研究发现，贝伐珠单抗注射液联合奥沙利铂注射剂、卡培他滨片治疗晚期结肠癌能进一步提高临床疗效。但在临床应用中，卡培他滨需要口服两周，用药周期长势必会带来不良反应，增加心脏负担，影响患者的生存质量[4,12]。雷替曲塞是一种抑制胸苷酸合成酶活性的酶抑制剂，从而导致肿瘤DNA断裂和死亡，最终发挥抗肿瘤作用[13]。因雷替曲塞在细胞内滞留时间较长，其抗癌活性得以持续发挥，治疗晚期结直肠癌疗效显著[14]。

本研究结果显示，A组、B组患者治疗的总有效率分别为71.43%(20/28)、82.86%(29/35)，差异无统计学意义(P>0.05)。这表明，两种治疗方式疗效相当，均为治疗晚期结直肠癌的有效手段。两组患者1年生存期与疾病进展时间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。这表明，两种治疗方式均能有效控制肿瘤增殖。B组患者恶心呕吐、手足综合征发生率均低于A组，差异均有统计学意义(P<0.05)。这一结果表明，贝伐珠单抗与奥沙利铂联合雷替曲塞治疗晚期结直肠癌患者，可减少化疗中的部分不良反应。血清肿瘤标志物对于疗效评估及预后判断具有重要意义。CEA是结直肠癌的特异性肿瘤标志物，随着病情的进展和肿瘤细胞的繁殖分化，其在血清中含量呈高表达。本研究结果显示，治疗后，两组患者血清CEA水平较治疗前均降低，差异有统计学意义(P<0.05)。这一结果表明，两种治疗方案均可降低晚期结直肠癌患者血清CEA水平，均为较理想的化疗方案。

综上所述，贝伐珠单抗与奥沙利铂联合雷替曲塞治疗晚期结直肠癌，在临床疗效、1年生存期与疾病进展时间、降低血清CEA水平方面的效果与贝伐珠单抗与奥沙利铂联合卡培他滨相当，但其可减少晚期结直肠癌化疗中的部分不良反应。