中医药辅助化疗治疗晚期非小细胞肺癌的研究进展

兰央草　夏骏　王恬　陈裕文

【摘要】 晚期肺癌患者最基本的治疗方式是化疗，其在肿瘤病灶及生存周期的改善中具有明确疗效，但是带来的毒副作用及生活质量的下降也不容忽视，中医药在其辅助治疗中恰好能补齐短板，提高疗效。本文通过检索国内外相关文献，分别从对患者肿瘤病灶、生存周期、生活质量、毒副作用、免疫指标方面将近几年的相关研究做一系统论述，结果示中医药辅助化疗能起到增效减毒的作用，但在癌因性疲乏及癌性疼痛方面的研究较少，生活质量评价标准不够全面，相关的前瞻性研究及中医药综合治疗的样本量偏少均是目前研究仍存在的问题。

【关键词】 非小细胞肺癌 中医药 化疗 研究进展

Research Progress on Chinese Medicine Adjuvant Chemotherapy in Patients with Advanced Non-small Cell Lung Cancer/LAN Yangcao， XIA Jun， WANG Tian， CHEN Yuwen. //Medical Innovation of China， 2021， 18（36）： -188

[Abstract] The most basic treatment for patients with advanced lung cancer is chemotherapy， which is of great significance in the improvement of tumor focus and survival cycle， but the toxic side effects and the decline in quality of life brought about by it cannot be ignored. Traditional Chinese medicine happens to be used in its adjuvant treatment. It can make up for shortcomings and improve curative effect. Through searching domestic and foreign related literatures， the article made a systematic discussion on patients’ tumor lesions， life cycle， quality of life， toxic and side effects， and immune indicators in recent years. The results were shown in the Traditional Chinese Medical-assisted chemotherapy can increase efficiency and reduce toxicity， but there are few studies on cancer-related fatigue and cancer pain， and the evaluation standards of life quality are not comprehensive enough. The sample size of related prospective studies and comprehensive treatment of traditional Chinese medicine was biased， less all was a problem that still exists in current research.

[Key words] Non-small cell lung cancer Chinese medicine Chemotherapy Research progress

First-author’s address： Affiliated Hospital of Nanjing University of Traditional Chinese Medicine， Jiangsu Province， Nanjing 210029， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.36.044

肺癌是全世界死亡率最高、發病率居第三位的恶性肿瘤，也是我国发病和死亡率最高的恶性肿瘤[1]。肺癌包括非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌，其中NSCLC约占85%以上[2]。在肺癌多年来的临床研究中，肺癌的治疗变得越来越精准化、多元化，但是化疗仍然是治疗中最基本的方式，目前还是被广泛地运用于临床。化疗在抑制肿瘤细胞的发展过程中同时也对人体正常细胞造成了极大破坏，最常见的副作用是消化道反应、骨髓抑制、肝功能的破坏等。针对化疗治疗存在的不足，近年来，有关中医药辅助化疗的研究被证实在患者的治疗过程中起着减毒增效的作用，因此为进一步发展中药辅助化疗在临床中的应用，为肺癌患者带来更好的疗效，故收集了近几年来中医药辅助化疗在临床中的研究进行综述。

1 中医药辅助化疗在患者肿瘤客观疗效的研究

肿瘤病灶大小的评价标准主要是根据世界卫生组织（WHO）实体肿瘤反应指南或实体肿瘤反应评价标准（RECIST）评估肿瘤反应，具体研究如下。

肿瘤原发病灶的大小是西医评判疗效的最重要的标准之一，袁帅等[3]在吉西他滨+顺铂的基础上辅助康莱特注射液（由注射用薏苡仁油构成）治疗，结果示观察组近期疗效率（CR率+PR率）为53.33%，高于对照组的38.33%（P<0.05），这反映了中医药辅助化疗能抑制肿瘤细胞的增长，诱导肿瘤细胞的凋亡，从而使肿瘤病灶缩小。胡乃强等[4]在多西他赛加顺铂的基础上加用救必应汤（主要由救必应20 g，薏苡仁30 g，翠云草15 g，南沙参15 g ，炙鸡内金20 g组成），经过统计学分析，治疗组较对照组有显著差异（P<0.05），这项研究同时也反映了治疗组在肿瘤病灶稳定中的疗效显著。

以上研究显示了采用中医辅助化疗能有效缩小或稳定肿瘤病灶，抑制肿瘤的增长，有十分显著的临床优势，可用于患者的临床治疗。

2 中医药辅助化疗在患者生存周期的研究

有关生存周期的评价标准有总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、总生存（OS）率和无进展生存期（PFS）率，有关它的具体研究如下。

姬艳菊[5]通过康艾注射液（黄芪、人参、苦参素）辅以紫杉醇联合顺铂对于生存周期的观察，结果发现在1、2年生存率中观察组明显高于对照组，两组患者相比有显著差异（P<0.05）。袁帅等[3]对康莱特注射液辅以吉西他滨联合顺铂对中位生存期及3年生存率进行观察，结果示观察组中位生存期为（18.35±3.21）个月，长于对照组（13.29±2.95）个月（P<0.05）;观察组3年生存率为41.67%（25/60），高于对照组25.00%（15/60）（P<0.05）。辛晓丽等[6]回顾性分析600例接受中医药治疗年龄≥65岁的老年NSCLC患者，通过统计学分析得出结论是中医药在整个肺癌治疗过程中使用的频率越高，时间越久，那么患者生存周期就会延长。

延长总OS是肺癌治疗中至关重要的，目前有关肺癌治疗在延长总OS中能够获益，期待今后在中医药辅助治疗在总OS的时间中能够获益显著，肺癌的5年生存率较低，其治疗前景目前仍在探索中，中医药辅助化疗相较单纯化疗能更有效地延长患者的1年生存率、2年生存率及中位生存期，从而延长患者的寿命。

3 中医药辅助化疗在生活质量方面的研究

评价生活质量的指标目前最常用的是Karnofsky绩效状态量表，通常被称为KPS评分，其中生活质量改善指的是治疗后KPS评分增加10分或以上。目前，大部分临床研究中生活质量的指标都是以KPS为主，除此之外还有欧洲癌症治疗研究组织中推出的EORTCQLQ-C30、EORTC QLQLC13以及将前两个联合起来为QLQ-LC43的调查问卷。

随着人们对肿瘤的研究不断加深，不仅希望在肿瘤病灶的缩小和生存期上取得疗效，同时也注意到生存质量的重要性。肿瘤患者体质逐渐被消耗的后期被称为恶病质状态，并且化疗过程中带来的副作用也是对患者身体的二次打击，这使得患者的生活质量下降。韩甜甜等[7]将92例患者随机分为对照组（GP方案）、治疗组（根据辨证分型选取百合固金汤或六君子汤或生脉饮或复元活血汤加减+GP方案），将KPS作为主要观察指标，计算两组的生活改善率，结果是治疗组计算出的数值更高并且有统计学意义（P<0.05）。可能是因为辅以中医治疗能缓解化疗引起的不良反应，减轻患者的症状，生存质量也随之提高。蒋庆锋等[8]把50例晚期NSCLC患者分为单纯化疗组（GP方案）和治疗组（小柴胡汤加减+GP方案），结论是治疗组优于对照组（P<0.05），对照组治疗前后无明显变化。中医药辅助化疗在正常剂量化疗方案的患者中疗效明显。

对于身体状况差或是常规化疗不敏感不能接受原剂量化疗的患者，梁冰等[9]在一项针对老年晚期NSCLC的临床实验中，对照组化疗方案为小剂量吉西他滨，实验组在此基础上辅以康艾注射液，结果表明，治疗后两组相比，实验组患者的KPS评分明显高于对照组。中医药辅助化疗在低剂量化疗方案的患者疗效中也是有临床统计学意义的。

陶智会等[10]运用中药序贯疗法，将NSCLC患者分为对照组（DC或PC方案，n=45），实验组：中药汤剂（前期为香砂六君子汤，后期为益气固本抗癌方）+DC或PC方案，n=46，结果示：实验组有关KPS评分的总有效率明显高于对照组（P<0.05）。肺癌整体病机以正虚为主，此项研究更加重视病机的演变，考虑到了患者在化疗结束后对人体正气的消耗及不良反应采取益气扶正止呕等治疗，后期2～3周再以消积散结中药为主，体现了中医治疗的因时制宜。

這项研究主要在化疗方案个体化疗效中显著，且在评价指标中选取了更能全面反映生活质量的指标。沈盛萍等[11]将NSCLC患者随机分入研究组（50例）和对照组（50例），对研究组患者在化疗方案中选取化疗最敏感的药物，同时给予口服中药颗粒剂（益气颗粒或养阴颗粒或软坚解毒颗粒），对照组患者只接受GN方案化疗，治疗总时长为4个周期，主要以QLQ-LC43评价，结果示：治疗后，研究组的生活质量评分（80.28±1.13）分，对照组为（62.60±2.38）分，差异有统计学意义（P<0.05）。此项研究较前不同的是在化疗方案的选择上更加精准，结论同前。

目前中医药辅助化疗有关生活质量研究的文献检索数量较多，大部分研究是选择其中两个疗程观察，少数也有观察四个疗程的，针对化疗剂量、化疗疗程的不同阶段中药的选取、中药剂型的选择、化疗药物的精准选择上进行临床研究，最后得出的结论都是疗效显著，适用于临床使用。中医药的特点主要体现在辨证论治，因人而异，因时而异。它们中的共性体现在治疗原则上，主要是益气养阴扶正，化瘀消积散结，不同点方面，在患者治疗过程中的不同阶段选择的治疗侧重点是不一样的。

4 中医药辅助化疗减轻毒副作用的研究

4.1 中医药辅助化疗在消化系统的研究 非小细胞肺癌通过化疗能有效缩小肿瘤病灶及延长生存周期，但其带来的毒副作用使患者难以继续治疗。谷志彬等[12]通过健脾益肾汤（枸杞20 g、薏苡仁20 g、黄芪40 g、女贞子15 g、炒白术 15 g等组成）+化疗（多西紫杉醇+顺铂）使得观察组的恶心呕吐发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），其有效地减轻了化疗带来的不良反应，突出中医治疗的优势所在。

4.2 中医药辅助化疗在疲乏的研究 近些年来，癌因性疲乏这个概念在众多的肿瘤研究学者中被提出的频率越来越高。据统计，在肺癌患者化疗过程中，50%～90%的患者会出现化疗相关性疲乏[13]。肖志伟等[14]将72例符合癌因性疲乏诊断的患者分为膏方治疗组（健脾生髓膏：主要由龟板105 g，鳖甲105 g，鹿角霜80 g，党参105 g，枸杞子80 g，黄精80 g组成）+TP或AP方案，n=35和对照组（TP或AP方案，n=37），连用2个周期，评价标准为Piper疲乏修订量表评分及疗效评价，结果示：治疗后Piper评分对照组明显高于膏方组，差异显著（P=0.01），《素问·刺法论》曰：“正气存内，邪不可干”“邪之所凑，其气必虚。”中医认为，肺癌形成的根本原因在于正气不足，肾为先天之本，脾为后天之本，气血生化之源，脾气虚则四肢肌肉萎软无力，健脾生髓膏的使用有效地改善了患者疲乏相关的症状。

4.3 中医药辅助化疗在骨髓抑制的研究 临床中，化疗最常见的毒副作用是对骨髓造血功能的抑制，实验室检查中以血常规中白细胞减少、血小板减少甚则全血细胞减少为主。临床中多使用粒细胞刺激因子等对症处理，但同时也有一定的副作用。吴健彬等[15]采用回顾性的研究，将185例晚期非小细胞肺癌患者分为观察组98例和对照组87例。对照组为常规化疗，观察组为常规化疗的基础上+健脾益气方汤药（由党参、茯苓、白术、甘草、法半夏、陈皮、黄芪、五指毛桃、麦冬、鸡内金、鱼腥草、广藿香组成），1个疗程结束后进行评价，根据世界卫生组织（WHO）抗癌药物标准，结果示：观察组患者化疗后WBC减少、NEU减少、HGB减少、PLT减少均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。通过中药的辅助对患者的骨髓抑制相较单化疗影响较小，也为患者今后的持续治疗提供了便利。

陆程洁等[16]把60例患者随机的分为对照组（TP方案，n=30），实验组（自拟益气温阳方：四逆汤加减+TP方案，n=30），化疗两个疗程，评价标准为抗癌药急性及亚急性毒性反应分度（WHO标准），主要观察指标为血常规（WBC、Hb、PLT）、肝肾功能（ALT、Scr），结果示：实验组较对照组下降减轻，差异均有统计学意义（P<0.05）。

肿瘤产生的毒副作用主要体现在骨髓的抑制和消化系统方面，除此之外，乏力也是最常见的毒副作用里一项，因此将癌因性疲乏归类在毒副作用的研究中，上述研究均证明在对骨髓抑制、乏力、恶心呕吐等方面，试验组的抑制作用明显是小于对照组的，通过中药的辅助运用，给多数有严重化疗不良反应的患者带来新的希望和治疗手段，综合运用使其疗效显著。

5 中医药辅助化疗在肿瘤微环境的研究

肿瘤微环境这个概念越来越得到研究者的重视，如何更好地调控微环境可能对今后肺癌的治疗起着指导作用[17]。

5.1 中医药辅助化疗在改善淋巴细胞的临床研

究 研究显示，肺癌患者CD3+、CD4+、CD8+和NK细胞减少，CD4+/CD8+降低，免疫功能低下[18]。纠正免疫细胞因子的失常有助于肺癌的治疗。周禄荣等[19]将80例患者，随机平均的分为两组，对照组仅用常规化疗方案，治疗组同时应用其院内制剂保肺膏（主要由沙参300 g、天冬200 g、麦冬200 g、五味子100 g、生薏苡仁200 g、山慈菇200 g组成），得出结论：治疗后，治疗组比起对照组计算出的差异有统计学意义（P<0.05）。顾寄树等[20]也得出同样的结论，治疗后，两组患者的免疫指標较前都有提高，且差异显著（P<0.05）。上述研究中方剂主要以益气养阴，扶正散结的中药为主，在益气扶正的治疗原则的指导下，中药能有效调节免疫指标，抑制了肺癌免疫的微环境[21]，保护患者的免疫力，从而提高疗效。

5.2 中医药辅助化疗在抑制肿瘤血管生成的研

究 研究表明，VEGF和NO在非小细胞肺癌的血管生成中起着重要作用。冯原等[22]制定观察组方案为补肺化瘀汤（主要由黄芪18 g、沙参21 g、麦冬20 g、桑白皮12 g、杏仁10 g构成）辅以长春瑞滨加顺铂，对照组仅采用同一化疗方案，得出的结论是治疗后观察组的血清NO和VEGF明显低于对照组，其数值有显著差异（P<0.05）。张春玲等[23]也得出同样的结论，她将患者平均分为40例，观察组为益肺消癌汤（主要有党参25 g，枇杷叶、三七、枳壳各10 g，天冬、浙贝母、仙鹤草、苇茎各15 g构成）辅以紫杉醇联合顺铂，治疗组为相同的化疗方案，结果是治疗后两组的VEGF均显著低于治疗前，同时观察组患者VEGF水平显著低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。肿瘤最易发生复发及转移，与其相关血管生成关系密切，上述研究证实中药辅以化疗能有效降低其复发转移率，体现了中医药的优势。MDSCs具有很强的免疫抑制作用，并在NSCLC中高表达，将它的表达删除有助于增强淋巴细胞的水平[24]，并且抑制肿瘤相关血管的生成[25]，但目前有关删除MDSCs表达的研究主要以小鼠实验为主，临床实验中对其研究较少。

临床上肿瘤容易发生复发及转移，其严重影响着患者的生存周期及生存质量，通过改善肿瘤生长的微环境，能够防止肿瘤的复发及转移，同时通过提高患者免疫力对肿瘤也起到了抑制作用。

6 展望

目前来看，有关肿瘤带来的毒副作用如对骨髓造血功能的抑制、消化道的反应等，中医药辅助化疗在众多的临床研究中取得较好的疗效，值得临床推广，但有关患者癌因性疲乏的临床研究以及癌性疼痛的研究较少，这两点也是临床疗效中很重要的因素，中药辅助化疗在针对这两个严重影响患者生活质量的症状中如何能够更大的发挥疗效，减轻患者的痛苦是值得研究的。在肺癌的整体治疗过程中，通过多种治疗手段目的是使患者肿瘤病灶缩小，从根本上延长患者的生存时间，但有关生活质量的改善也是不容小觑。目前，大部分有关临床的研究中KPS评分被运用的频率最高，但是由欧洲癌症治疗研究组织中推出的EORTCQLQ-C30以及EORTC QLQLC13调查问卷，它能更加全面地反映患者的生活质量情况，相较原先的KPS评分而言，因此今后研究中以欧洲推出的调查问卷为主进行对患者生活质量的评价是更有意义的;有关中医药在肿瘤细胞免疫机制的研究中，临床试验相对较少，并且主要是免疫相关指标数目的变化，对其内在机制的研究还比较表浅，期望今后有更多的试验能够阐释其中机制。中医药最大独特性在于辨证论治，随着精准化治疗的进一步发展，个体化的中医药加化疗在临床研究中疗效显著，期待今后有更多大样本量、前瞻性的临床研究;中医药不仅包括汤剂、颗粒等剂型，还有像中医定向透药疗法、耳穴压豆、艾灸、针灸等治疗，但有关中医药综合治疗辅助化疗这方面的临床研究较少，是否中医药综合治疗会比单用汤剂辅助化疗更加疗效显著需要去进一步证实;目前许多临床研究中，中医药在整个肺癌的治疗过程中只是阶段性运用，是否能在肺癌治疗中长期运用会在延长生命周期等方面疗效显著，此有关的临床研究较少，需要更多的临床研究去证实。

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（收稿日期：2021-11-01） （本文编辑：程旭然）