肠道菌群与心血管疾病的研究进展

罗彬，崔檬，王佳贺

中国医科大学附属盛京医院,a 老年医学科，b 宁养病房,c 全科医学科,沈阳 110004

近年来发现肠道菌群生态失调以及代谢产物与心血管疾病(CVD)有着密切的关系，这有助于我们从一个全新的角度了解CVD，肠道菌群有望为CVD的控制和治疗提供新的思路和靶点，肠道菌群与CVD的相关性研究也成为热点[1-2]。本文将从影响机制、与各疾病的关系、治疗干预等方面阐述肠道菌群与CVD的相关研究进展。

1 肠道菌群对CVD的影响机制

肠道菌群丰富度和多样性的改变与CVD等多种代谢性疾病相关。近年来，随着基因组测序技术的发展与应用，肠道细菌的组成和在CVD等代谢疾病发病机制中的潜在作用也得到了深入的研究[3-4]。

肠道菌群的微生物大多是革兰阴性菌，在某些情况下，脂多糖(LPS)和肽聚糖等结构成分可以作为信号分子刺激和引导宿主免疫应答。特别是在肠壁屏障功能受损的情况下，LPS和肽聚糖可以作为信号分子通过肠道上皮细胞和血管内皮的相关受体结合，触发大量下游炎性因子表达，损伤血管内皮细胞，促进儿茶酚胺的表达，从而影响心血管系统[5-6]。此外，肠道菌群也可以通过释放具有生物活性的代谢产物直接或间接影响心血管系统，包括三甲胺(TMA)/三甲胺N-氧化物(TMAO)、SCFAs、初次胆汁酸和次级胆汁酸(BAs)等[7-9]。

据报道，肠道菌群还可以通过影响脂质代谢、尿素循环和尿毒症毒素入血[10]等途径，增加肥胖[11]、慢性肾脏疾病等代谢性疾病的患病率[12-13]，从而增加CVD的易感性，成为CVD的高危因素。

2 肠道菌群与CVD疾病的关系

2.1 肠道菌群与高血压 高血压一直以来都是全球公共卫生关注的问题，主要危害心、脑、肾脏等处的血管。虽然高血压形成的机制还未完全被阐明，但高血压的病因被普遍认为是遗传和环境因素之间复杂相互作用的结果[14]。有研究表明[15]，与常规小鼠相比，肠道细菌完全缺失的无菌小鼠血压相对较低。因此我们高度怀疑，肠道菌群有调控血压的潜能。

最近，许多研究支持异常的肠道微生物群落与宿主的血压变化有关，肠道菌群也许可以调控血压。对高血压动物和7例高血压患者肠道菌群的16S核蛋白体RNA进行基因测序后结果显示，肠道微生物的多样性、丰富度、分布的均匀度都有所下降，厚壁菌门与拟杆菌门的比值有所增加，肠道菌群生态紊乱[16]。某项研究[17]对41名健康对照组人群、56名高血压前期患者、99名原发性高血压患者进行了全面的宏基因组学和代谢组学分析，同健康人群对照组相比，高血压前期组的微生物组学特征与高血压组非常相似，他们均有肠道菌群丰富度和多样性显著降低、普氏菌成为优势菌群、益生菌减少以及普氏菌和克雷伯氏菌等菌群过度生长的特征。

此外，肠道菌群的代谢物短链脂肪酸(SCFAs)作为肠道菌群发酵产生的重要信号分子，被证明可能对宿主生理的各个方面产生广泛影响，并影响疾病的易感性[18]。SCFAs能够通过宿主G蛋白偶联受体(GPR)通路，影响肾素的分泌和血压的调节[19]。另有研究发现[20]，SCFAs至少可以通过2个受体(Olfr78/GPR41)参与血压调控，即通过刺激Olfr78可以提高血压；而刺激GPR41可以降低血压。

2.2 肠道菌群与动脉粥样硬化(AS) 近年来相关研究[21]发现动脉粥样硬化斑块中含有细菌DNA，并且同一个体的肠道中也观察到相同的细菌种群，这为我们了解AS提供了除传统的内皮损伤、脂质沉积学说外的新方向。另一项针对有临床症状的AS患者的研究[22]发现，他们的肠道微生物富含柯林斯菌(collins)，易于合成肽聚糖，激活中性粒细胞，促进促炎因子的释放。这些数据都表明通过改变与疾病相关的肠道微生物组成，可引起肠道菌群生态失调，进而促进或加速AS的发生发展。

除了肠道菌群组成的改变外，肠道菌群代谢产物过多形成也被认为是AS发生的关键因素。近期研究发现肠道菌群通过产生TMAO影响AS的发生和发展[23]。2015年，克利夫兰诊所的研究人员报道[24]，食用红肉、蛋黄等可产生磷脂酰胆碱和左卡尼汀，在肠道菌群作用下转化为TMAO，进而促进AS的发展，加快CVD的病理过程。富含磷脂酰胆碱、胆碱、肉碱的食物可被肠道微生物代谢，生成TMA，TMA进入肝脏，被黄素单加氧酶氧化成TMAO，血液中TMAO的升高与AS的发生相关[25]。

2.3 肠道菌群与心力衰竭(HF) 人们很早就认识到了肠道功能和HF存在关联，肠道菌群易位及由此引起的炎性反应、氧化应激反应可以引起HF，HF又进一步引起的肠内缺血和充血加重肠道上皮损伤，黏膜屏障受损，加重炎性反应和内毒素入血[26]。

HF患者中也存在着肠道微生物群落的改变，即肠道菌群失调。HF患者中肠道产生炎症与肠道黏膜通透性增加，Sandek等[27-28]还在临床患者中观察到组成肠道黏膜表面生物膜的细菌过度生长及其黏附性增加。新的研究发现，在HF患者的粪便中可以检测到许多病原微生物，并且与心力衰竭的严重程度相关[29]。通过住院患者数据登记分析，Mamic等[30]观察到，出院时诊断为HF的患者中肠道艰难梭菌感染显著增加。

肠道菌群代谢产物TMAO除与患AS风险相关外，TMAO水平的增加也与HF的严重程度相关，提示HF的预后不良[31-33]。一项基于动物模型的研究发现，TMAO可能与HF形成过程中心肌重构相关[34]。

2.4 肠道菌群与心肌梗死(MI) MI是心血管危机的主要原因，其发病率、死亡率和因此产生的社会成本都备受关注。健康的共生菌可减少MI缺血再灌注损伤和炎症损伤，此外它们还能调节脂质代谢、血压，与细胞凋亡、心肌梗死严重程度和心脏整体存活率相关[35]。在探索大鼠肠道菌群和MI程度关系的研究中，发现抗生素的使用使肠道菌群的丰度发生改变，进而影响宿主血液中氨基酸的分解代谢过程，并与心肌梗死面积的减少有关[36-37]。

在急性冠状动脉综合征患者中，循环TMAO水平与易损冠状动脉斑块的存在、斑块破裂以及心血管事件的长期风险相关[38-39]。一项动物模型研究[40]也揭示了TMAO改变了血小板的钙信号，并在体内诱发血栓形成效应。因此，TMAO水平可能与MI联系密切，并提示存在易损斑块的风险以及发生急性心血管事件的潜在可能。

2.5 肠道菌群与CVD相关的代谢性疾病 肠道微生物组的功能就像内分泌器官，产生生物活性代谢物，因此也被誉为“新型内分泌器官”。肠道菌群失调及其代谢产物的释放与慢性肾病、肥胖、2型糖尿病、脂质代谢紊乱相关，进而与CVD交互影响，成为CVD的危险因素[12]。

3 基于肠道菌群的CVD治疗

已有研究表明，肠道菌群与CVD存在着诸多联系，肠道菌群及其代谢产物有望成为治疗CVD的新靶点。饮食调节可以明显改变肠道菌群的组成和功能，是通过调节肠道菌群来治疗慢性代谢性疾病的主要方式。我们了解到富含纤维的饮食促进肠道有益共生菌的生长，并且可以限制已知条件致病菌的生长。大量营养素、纤维、多酚、益生元和益生菌等成分在形成肠道微生物组中发挥着关键作用，从而影响肠道菌群代谢物SCFAs的产生和释放[41]。多吃蔬菜、水果、谷物和豆类，少吃红肉和加工过的碳水化合物，如目前比较推崇的地中海式饮食结构，有利于预防CVD[42]。除了饮食干预外，益生元、益生菌、应用抗生素、粪便移植以及应用选择性小分子生物抑制剂等方法也可用于对肠道菌群进行调控，进而降低CVD的风险甚至对CVD进行治疗。

调控肠道菌群的方法中值得一提的是粪便移植，粪便移植是指将健康者的粪便样本移植给受者，以恢复肠道菌群生态组成和功能的治疗方法。粪便移植主要用于治疗消化道疾病，如艰难梭菌感染和溃疡性结肠炎等炎症性肠病。最近有研究报道[43]，无菌小鼠接受高血压小鼠的粪便移植后也患上高血压。在一项包含9名肥胖受试者，与9名健康者为对照组的试验[44]中，肥胖组的粪便微生物群中的微生物多样性较低，拟杆菌门和梭菌水平较高，通过异源肠道微生物输注，肥胖组的肠道微生物多样性显著增加，同时胰岛素敏感性也增加了。但目前在CVD患者中，粪便移植治疗作用的证据有限，另外粪便移植所带来的感染性物质转移风险也限制了这项技术的发展。

选择性小分子生物抑制剂是调控肠道菌群的另外一项靶向性高、富有前景的治疗CVD方案。TMAO是肠道菌群代谢产物中的特征产物，如前所述它与CVD相关的多种疾病有着密切的联系。肠道菌群产生TMAO的过程主要有TMA裂解酶和FMO3两种关键酶，抑制上述两种酶有望减少TMAO的产生。研究报道[45]胆碱结构类似物，1,3二甲基丁醇(DMB)的使用，可竞争抑制肠道微生物从胆碱、磷酰胆碱、磷脂酰胆碱等其他营养物质发酵产生TMA，减少巨噬细胞、泡沫细胞的形成与堆积，进而有望对AS产生有利影响。

4 展望

目前肠道菌群与CVD的相关性研究大多基于动物实验而得出结论，肠道菌群与CVD的相关性机制仍然未完全清楚，我们需要更多的相关研究来指导实践。基于肠道菌群治疗CVD的新的治疗思路还是以传统的饮食调节为主，粪便移植以及选择性小分子生物抑制剂的使用仍然需要更多的临床试验来提供详细的指导方案。