妊娠糖尿病远期并发症风险预测的研究进展

苑程鲲，王萌影，彭丽敏，马琳琳，鲁彩霞

黑龙江中医药大学附属第一医院产科，哈尔滨 150040

妊娠糖尿病(GDM)是孕期发生的葡萄糖不耐受，发病率高达25.1%[1],远期并发慢性代谢疾病和心血管疾病的风险大大增加[2]。GDM的风险预测生物标志物可用来鉴别妊娠前糖尿病和妊娠糖尿病。基于目前葡萄糖稳态模型的GDM的诊断标准并不能筛查出所有病例，也不能预测GDM人群未来罹患心血管疾病风险[3]。GDM未来罹患心血管疾病风险的生物标志物的早期检测，有利于GDM人群分类管理，尽早发现GDM对孕妇及胎儿的不利影响。

1 GDM发病的相关风险因素

基因突变、激素分泌不平衡、β细胞受损及其他一些潜在风险因素与GDM发病有关，特别是多囊卵巢综合征及既往GDM或分娩巨大儿病史的人群，GDM发病与高龄、体质量增加有关[4]。低于20岁的妊娠女性一般不会患GDM，然而约33.3%的20～29岁人群和58.3%的30～39岁人群GDM[5]。肥胖激化GDM的进展，妊娠期间体质量指数并不能很恰当地反映肥胖状态，但却与GDM发病有关[6]。脂肪和胎盘组织能够产生相似的细胞因子，因此肥胖女性更易罹患GDM[7]。母亲肥胖和GDM的发病似乎都与机体慢性炎症有关，也会引起子代成年后疾病[8]。GDM及肥胖人群的酮体生成增多(α-羟丁酸)，可削弱胰岛素的分泌[9]。母亲肥胖增加了子代出生缺陷，一项Meta分析表明，母亲的体质量指数与新生儿先天性心脏病缺陷呈正相关[10]。总之，GDM的遗传易患性可能受到年龄和致糖尿病因素的影响。

2 GDM女性代谢和心血管系统紊乱

研究认为GDM女性10年内患2型糖尿病风险是正常妊娠女性的10倍[11]。GDM肥胖女性产后可能发生代谢综合征[12]，再次妊娠后仍会发生胰岛素抵抗和胰岛细胞受损[13]。GDM女性产后4年仍然出现与金属蛋白酶水平升高的亚临床炎症状态[8]。GDM妊娠女性心脏结构发生亚临床改变(左室壁、室间隔增厚及舒张功能障碍)[14]，同时还与子痫前期、动脉硬化、内皮功能障碍和动脉粥样硬化有关[8]。美国的一项调查研究显示，GDM女性20年后左心室质量增加，左心室舒张和收缩功能异常[15]。GDM女性产后8周左心室肥厚和舒张功能障碍仍然存在，分娩5年后三酰甘油/高密度脂蛋白比值升高[16]。产后10年心血管事件风险增加2.3倍，与是否合并2型糖尿病无关[17]。GMD分娩7年后心肌梗死和心绞痛发生率增加,也受到肥胖、高龄和高血压的不良影响[18]。

3 GDM子代并发症

GDM具有较高的围生期和不良新生儿结局风险，其过高水平的血糖和血脂与胎儿心脏肥大[19]和功能障碍[20]有关。GDM发生死产的风险是正常妊娠的4倍[21]。子代表现出心脏舒张功能受损，与舒张期延长与左室早期充盈有关[22]。GDM新生儿由于对母体高糖依赖，出生时低血糖的风险增加。儿童和青少年期易发生高体质量指数、葡萄糖不耐受和高血压，且与出生是否是巨大儿无关[23]。此外，GDM的子代在成年后妊娠期间更有可能发生GDM，导致了这种病理的恶性代际循环[24]。

4 预测GDM罹患心血管疾病的生物标志物

GDM人群的脂肪组织和胎盘因子功能失调可产生特异性、稳定、易于量化的因子，参与炎性反应、胰岛素抵抗和心血管损伤，用于GDM的预测或诊断。

4.1 脂肪组织来源的因子 脂肪组织是一种具有分泌功能的内分泌器官，脂肪组织来源的一些分子可能与糖尿病和心血管损伤进程有关。瘦素作为促炎脂肪因子，参与免疫反应，通过对抗食欲和胰岛素作用来影响葡萄糖代谢；它还能抑制氧化应激和动脉粥样硬化的发生[25]。妊娠中晚期正常体质量、超重女性的瘦素水平显著升高，反而在妊娠中晚期诊断为GDM[24]。具有抗炎、抗动脉粥样硬化和胰岛素增敏作用的脂联素在妊娠早期间持续下降[26]。低脂联素血症使GDM患病风险增加4.6倍，与BMI、胰岛素抵抗、瘦素呈负相关。血清脂联素/瘦素比值(< 0.33)也被认为是妊娠第6～14周的GDM的预测指标[27]。

GDM女性脂肪组织中C反应蛋白、α肿瘤细胞因子在妊娠整个过程中都高于正常妊娠女性[28]。纤溶酶原激活物抑制物PAI-1是抑制促凝血纤溶酶原的丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族的成员，PAI-1水平在妊娠24～28周显著升高，是妊娠女性近期血糖异常的心血管代谢的早期特征[29]。用于GDM诊断的其他脂肪因子有内脂素、抵抗素和网膜素。内脂素是一种促炎性脂肪因子，可促进内皮功能障碍、动脉粥样硬化和急性心肌梗死进程，在2型糖尿病、代谢综合征或肥胖人群中显著升高[30]。内脂素易与胰岛素受体1结合，升高血糖，还可激活NF-κB信号通路,导致胰岛素抵抗。其水平在妊娠早期未升高，但妊娠晚期GDM女性的内脂素水平则不同[31]。网膜素1通过血管内皮一氧化氮的生成来调节血管张力和松弛，降调C反应蛋白和α肿瘤细胞因子信号通路[32]。妊娠中期GDM女性网膜素、脂联素水平降低,而IL-6水平升高[33]。脂肪酸结合蛋白4与BMI、脂肪质量等有关的肥胖标志物，通过调节脂肪酸的转运和摄取来调节糖脂代谢[34]。视黄醇结合蛋白4是一种视黄醇转运蛋白，与肥胖、2型糖尿病、代谢综合征和动脉粥样硬化等慢性炎症有关的心血管代谢标志物[35]。高水平的脂肪酸结合蛋白4是妊娠1、3个月时GDM的预测生物标志物[36]。此外，视黄醇结合蛋白4在妊娠早中期的升高与GDM风险有一定的相关性，尤其是在高龄和肥胖的妇女中[37]。纤维原细胞因子23(FGF-23)是与磷酸盐和维生素D代谢有关的多功能细胞因子，也参与心血管疾病进程(动脉粥样硬化和左心室肥大)，特别是能作为糖尿病女性罹患心血管系统疾病的预测因子[38]，妊娠晚期FGF-23水平升高、脂联素水平下降可诊断为GDM[39]。

4.2 胎盘分泌因子 GDM人群的胎盘组织产生肿瘤坏死因子α(TNF-α)、内脂素,网膜素和脂肪酸结合蛋白4等脂肪因子，这些脂肪因子在血清中也会升高[40]。胎盘分泌的性激素结合球蛋白(SHBG)与肥胖，胰岛素抵抗、代谢综合征和糖尿病呈负相关[41]。妊娠早期血清SHBG下降是GDM 的标志物，有研究[42]发现妊娠11～13周GDM女性SHBG和脂联素水平下降，且与BMI> 30 kg/m2,既往巨大儿生育史和糖尿病家族史有关。GDM女性胎球蛋白B(胰岛素抵抗的肝脏启动因子)水平在妊娠晚期升高，然而产后却回到正常水平[43]。胎球蛋白A妊娠早期降低，C反应蛋白升高[28]。胎盘中纤维原细胞因子FGF-21可诱导白色脂肪褐变，GDM女性妊娠24周FGF-21水平升高[44]。糖蛋白是白蛋白家族中的一种糖蛋白，在肝脏和其他外周组织中表达，可以作为妊娠早期病理性糖脂代谢的生物标志物[45]。

5 结论

高龄、肥胖和GDM家族史，不同妊娠时期的特异性生物标志物可用于GDM的评估和预测。妊娠早期性激素结合球蛋白和脂联素上水平显著下降，而视黄醇结合蛋白4，膜蛋白，无花果酶3和某些m-RNA能够预测GDM发病风险。定量检测血清中1,5脱水山梨糖醇可预测妊娠晚期GDM的发展进程，血浆纤维母细胞生长因子21和叶酸结合蛋白4水平升高协助OGTT试验来进行GDM诊断。内脂素、网膜素1，胎球蛋白A、白细胞介素6、PAI-1和纤维母细胞生长因子21/23比值来预测GDM有关的心血管系统损伤。对GDM是否罹患心血管系统疾病进行预测可为GDM个性化治疗提供依据，并可为疾病复发提供特定的靶向治疗，改善GDM不良结局，提高生活质量。