血清TGF-β1、sST2水平与慢性心力衰竭患者沙库巴曲缬沙坦钠治疗效果的相关性

张士杰

（郑州市第九人民医院，河南 郑州 450000）

沙库巴曲缬沙坦钠是治疗射血分数降低的慢性心力衰竭（Chronic heart failure，CHF）的常用药物之一，可显著改善CHF患者心功能，延缓患者左心室重构，达到治疗目的[1]。但部分CHF患者经沙库巴曲缬沙坦钠治疗后心功能改善效果并不理想，住院及病死等终点事件仍有发生[2]。因此寻找客观指标评估CHF患者沙库巴曲缬沙坦钠治疗效果，并采取有效的治疗措施，对改善患者预后具有重要临床意义。转化生长因子-β1（Transforming growth factor-β1，TGF-β1）是重要的促成纤维分裂细胞因子，可促使胶原沉积，引起心肌纤维化，加重CHF患者病情[3]。可溶性血清基质裂解素2（Soluble suppression of tumorigenicity 2，sST2）主要是由心肌成纤维细胞、过负荷心肌细胞分泌，与心肌纤维化关系密切，可加速CHF患者心肌重构，加重患者病情[4]。结合TGF-β1、sST2的作用机制，初步推测二者与CHF患者沙库巴曲缬沙坦钠治疗效果有关。鉴于此，本研究就血清TGF-β1、sST2水平与慢性心力衰竭患者沙库巴曲缬沙坦钠治疗效果的关系做以下分析。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2019年8月至2021年8月河南郑州市第九人民医院经沙库巴曲缬沙坦钠治疗无效的31例CHF患者资料，纳入无效组；将同期医院经沙库巴曲缬沙坦钠治疗有效的31例CHF患者资料，纳入有效组。纳入标准：⑴CHF符合《内科学(第9版)》[5]中相关诊断；⑵纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级[6]Ⅱ-Ⅳ级，左室射血分数（Left ventricular ejection fraction，LVEF）≤40%；⑶全部患者均接受常规药物治疗及沙库巴曲缬沙坦钠治疗；⑷患者病历资料完善。排除标准：⑴存在严重心律失常、或心瓣膜修复术后；⑵合并急性心肌梗死、心肌病等；⑶患有恶性肿瘤、恶性血液疾病；⑷代谢紊乱或严重感染；⑸严重肝肾功能不全、慢性阻塞性肺疾病等。两组患者基线资料比较（P＞0.05），有可比性。见表1。

1.2 基线资料收集 查阅患者病历资料，详细记录患者年龄、性别、CHF病程、合并症[高血压（舒张压/收缩压≥90/140 mmHg）、糖尿病（空腹血糖≥6.1 mmol/L，餐后2 h或随机血糖≥11.1 mmol/L）]、基础病因（冠心病、心脏瓣膜病或其他疾病）、疾病类型（左心衰竭、右心衰竭或全心衰竭）、NYHA分级（Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级）、LVEF[治疗前使用DT-578型超声诊断仪测定（长沙德唐医疗器械有限公司）]。

1.3 实验室指标 治疗前采集患者空腹静脉血10 ml，分装于2支试管中：⑴取5 ml血液样本，添加抗凝剂后以3500 r/min离心10 min，离心半径8 cm，留取血浆待检；使用MRX-auto 500型凝血分析仪（湖南厚生医疗器械有限公司）测定血浆纤维蛋白原（Fibrinogen，FIB）含量；采用免疫比浊法测定血浆D-二聚体（D-dimer，D-D）含量，试剂盒够自深圳传世生物医疗有限公司。⑵取剩余5 ml血液样本，相同转速、离心半径离心分离10 min，留取血清待检；使用A8020型生化分析仪（成都恩普生医疗科技有限公司）测定总胆固醇（Total cholesterol，TC）、甘油三酯（Triglyceride，TG）、谷丙转氨酶（Alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（Aspartate aminotransferase，AST）、血 尿 素 氮（Blood urea nitrogen，BUN）、血 肌 酐 （Serum creatinine，Scr）；采用酶联免疫吸附法测定血清N末端B型利钠肽前体（N-terminal B natriuretic peptide precursor，NT-proBNP）、心肌肌钙蛋白I（Cardiac troponin I，cTnI）、TGF-β1、sST2水平。

1.4 治疗效果评估方法 依据《临床疾病诊断与疗效判断标准》[7]评估CHF患者治疗效果：治愈：NYHA心功能分级恢复至Ⅰ级；好转：心功能恢复，但NYHA分级未达到Ⅰ级；无效：心功能无改善；将经沙库巴曲缬沙坦钠治疗治愈与好转判定为有效，否则为无效。

1.5 统计学方法 应用SPSS 25.0统计学软件处理数据，用Shapiro-Wilk正态分布检验计量资料正态性，±s表示符合正态分布计量资料，组间比较行独立样本t检验；偏态分布计量资料用[M（P25，P75）]表示,组间比较用Mann-Whitney U检验；n（%）表示计数资料，用χ2检验，若期望值＜5，采用连续校正卡方检验，等级资料用秩和检验；用logistic回归分析检验各因素对CHF患者沙库巴曲缬沙坦钠治疗效果的影响；用GraphPad Prism8.0软件绘制各因素影响CHF患者沙库巴曲缬沙坦钠治疗效果的森林图；用GraphPad Prism8.0软件绘制绘制ROC曲线,并计算AUC，分析治疗前血清TGF-β1、sST2对CHF患者沙库巴曲缬沙坦钠治疗效果的预测价值，AUC＜0.5无价值，0.5≤AUC＜0.7价值较低，0.7＜AUC≤0.9价值中等，＞0.9价值高；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料比较 无效组患者NYHA分级高于有效组，差异有统计学意义（P＜0.05）；组间其他资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 基线资料比较

2.2 LVEF及实验室指标比较 无效组患者治疗前血浆D-D水平、血清NT-proBNP、TGF-β1、sST2水平高于有效组，差异有统计学意义（P＜0.05）；组间LVEF及其他实验室指标比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 LVEF及实验室指标比较

2.3 各因素影响CHF患者沙库巴曲缬沙坦钠治疗效果的回归分析 将CHF患者沙库巴曲缬沙坦钠治疗效果作为因变量（1=无效，0=有效），将结果2.1、2.2中差异有统计学意义的变量纳入作为自变量（NYHA分级为分类变量：0=Ⅱ级，1=Ⅲ级，2=Ⅳ级；其他均为连续变量），经单项logistics回归分析后，将P值放宽至＜0.1，纳入符合条件的因素，行多项logistics回归分析结果显示，治疗前血浆D-D水平高、血清NT-proBNP、TGF-β1、sST2水平高是CHF患者沙库巴曲缬沙坦钠治疗无效的危险因素（OR＞1，P＜0.05）。见表3、图1。

表3 各因素影响CHF患者沙库巴曲缬沙坦钠治疗效果的回归分析

图1 各因素影响CHF患者沙库巴曲缬沙坦钠治疗效果的森林图

2.4 血清TGF-β1、sST2水平对CHF患者沙库巴曲缬沙坦钠治疗效果的预测价值 将治疗前血清TGF-β1、sST2水平作为检验变量，将CHF患者沙库巴曲缬沙坦钠治疗效果作为状态变量（1=无效，0=有效），绘制ROC曲线,见图2，结果显示，治疗前血清TGF-β1、sST2单独及联合检测预测CHF患者沙库巴曲缬沙坦钠治疗效果的AUC＞0.80，具有一定的预测价值,见表4。

图2 血清TGF-β1、sST2水平预测CHF患者沙库巴曲缬沙坦钠治疗效果的ROC曲线

表4 血清TGF-β1、sST2水平对CHF患者沙库巴曲缬沙坦钠治疗效果的预测价值

3 讨论

沙库巴曲缬沙坦钠具有血管紧张素受体抑制剂与脑啡肽酶抑制剂双重作用，可阻断血管紧张素Ⅱ的1型受体，并抑制脑啡肽酶，进而减轻患者心衰症状[8]。但部分CHF患者沙库巴曲缬沙坦钠效果有限，疾病进展导致患者心室重构加重，增加病死风险。因此客观的评估CHF患者沙库巴曲缬沙坦钠治疗效果，并寻找新的治疗靶点，对改善CHF患者预后至关重要。

D-D水平升高可增强巨噬细胞吞噬作用，对微血管通透性产生影响，促使纤维蛋白多聚体形成，进而促进血小板聚集，激活凝血系统，并刺激单核细胞，诱导多种炎症介质释放，导致患者心功能恶化，影响治疗效果[9]。NT-proBNP水平越高表明心容量负荷增加，心肌细胞损伤程度加重，此时患者经沙库巴曲缬沙坦钠治疗后效果较差[10]。但D-D异常表达可发生在各种恶性肿瘤、手术、感染及肾脏疾病等患者中，NT-proBNP水平也会受患者年龄、体重、肾功能的影响；二者对CHF患者治疗效果的评估存在一定局限。

TGF-β1是可调节细胞生长、分化，促进血管再生、加快组织修复的生长因子，已被证实与多种器官纤维化有关[11]。sST2属于白细胞介素（Interleukin，IL）-1受体家族，当sST2与其受体亚型ST2L失衡后可促进心肌纤维化，导致心室重构的发生[12]。刘晓灵等[13]研究指出，CHF患者病情程度与心肌纤维化密切相关。结合TGF-β1、sST2的作用机制及CHF患者发病机制，初步推测二者可能与CHF患者沙库巴曲缬沙坦钠治疗效果有关。本研究发现，治疗前血清TGF-β1、sST2水平高是CHF患者沙库巴曲缬沙坦钠治疗无效的危险因素。分析原因在于，TGF-β1水平升高可促进细胞外基质沉积，减少细胞外基质降解，进而促进心肌纤维化的发生，导致CHF患者病情加重，影响治疗效果[14]。此外，TGF-β1还能诱导心肌成纤维细胞增生，进而向肌成纤维细胞转化，导致Ⅰ型、Ⅲ型胶原表达升高，促进心肌纤维化的进展，导致CHF患者心功能恶化，降低药物治疗效果[15]。sST2表达升高后可竞争性结合IL-33，通过对IL-33/ST2L信号通路产生负反馈，拮抗ST2L介导的心脏保护作用，进而促进心肌纤维化，加重心室功能障碍，影响药物治疗效果[16]。贝雪艳等[17]研究指出，CHF患者sST2表达升高可影响IL-33/ST2L信号通路对血管紧张素Ⅱ的抑制作用，进而影响心肌细胞收缩力，加重患者心室重构程度，影响药物治疗效果。

最后经绘制ROC曲线，结果显示，治疗前血清TGF-β1、sST2单独及联合检测预测CHF患者沙库巴曲缬沙坦钠治疗效果的AUC＞0.80，具有一定的预测价值；当二者cut-off值分别取49.17μg/L、7.655 ng/ml时可达最佳预测价值。进一步说明血清TGF-β1、sST2水平可能与CHF患者沙库巴曲缬沙坦钠治疗效果有关，未来可考虑早期检测二者水平，有利于评估CHF患者治疗效果，或可以将TGF-β1、sST2作为新的治疗靶点，为临床治疗CHF、预防CHF患者病情进展提供新的思路。

综上所述，CHF患者沙库巴曲缬沙坦钠治疗效果可能与治疗前血清TGF-β1、sST2水平有关，可根据二者水平预测患者治疗效果，并积极采取治疗措施，降低患者TGF-β1、sST2水平，有利于提高患者沙库巴曲缬沙坦钠治疗效果。