血清IL-8、IL-33水平与支气管哮喘患者多索茶碱治疗效果的相关性

乔政维，冯松叶

（郑州大学第一附属医院，河南 郑州 450052）

多索茶碱是治疗支气管哮喘（Bronchial asthma，BA）的有效药物，可改善支气管舒张性，减轻气道高反应，进而减轻临床症状[1]。但部分患者因病情严重，症状反复发作易导致气道重塑，增加临床治疗难度，最终影响患者预后[2]。因此，早期发现与BA患者多索茶碱治疗效果有关的指标是改善患者预后的关键。有研究显示，炎症反应可加重支气管痉挛和气道阻塞，推动BA病情进展[3]。白细胞介素（Interleukin，IL）-8为炎症趋化因子，参与气道炎症反应进展，与肺炎、慢性阻塞性肺疾病等治疗预后有关[4]。IL-33是一种促炎细胞因子，可协同多种炎症因子，促进气道炎症反应进展，加重呼吸道疾病[5]。结合IL-8、IL-33与BA发病机制推测，二者皆可通过加重AB病情影响治疗效果。本研究为证实上述推测，分析血清IL-8、IL-33水平与BA患者多索茶碱治疗效果的关系。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年10月至2020年10月医院收治的98例BA患者作为研究对象，患者及家属签署知情同意书。纳入标准：⑴BA符合《支气管哮喘基层诊疗指南》[6]中相关诊断，并肺功能检查、呼出气一氧化氮检查等确诊；⑵均在医院接受相关治疗；⑶均为慢性持续期患者；⑷入院前1个月未服用过激素类药物。排除标准：⑴合并肺部恶性肿瘤；⑵合并急性呼吸急迫综合征；⑶合并肺炎、肺结核等呼吸系统疾病；⑷合并支气管发、肺育畸形；⑸合并先天性免疫功能缺陷；⑹既往有肺部手术史。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 所有患者入院后立即行吸氧、祛痰、抗感染等基础治疗，在此基础上采用多索茶碱（黑龙江福和制药集团股份有限公司，国药准字H20083758，规格：20 ml：0.3 g）治疗，使用方法：取0.3 g多索茶碱与100 ml生理盐水混合，静脉滴注2次/d，持续治疗3个月。

1.2.2 疗效评估方法 治疗3个月时，根据BA控制情况评估治疗效果[6]，控制：日间症状基本消失，无需继续服用药物，第1 s用力呼气容积（Forced breath volume in second 1，FEV1）增加量＞30%，或FEV1预计值≥80%，活动不受限制；部分控制：患者日间症状发作＞2次/周，仍需使用药物缓解，FEV1增加量25%～35%，或FEV1预计值达＜80%，有活动受限；未控制：患者日间症状未消失，且1周内出现症状＞3项，FEV1预计值未改善。分为治疗有效组（控制、部分控制）和治疗无效组（未控制）。

1.2.3实验室指标检测方法 治疗前，采集患者外周静脉血4 ml，3500 r/min离心10 min获取血清（离心机购自南京贝登医疗股份有限公司），采用酶联免疫吸附法（试剂盒购自上海鼎晶生物医药科技股份有限公司）检测血清IL-8、IL-33水平。

1.3 临床资料收集 设计一般资料调查问卷，统计两组临床资料：性别（男/女）、年龄、病程、疾病类型（药物型/过敏型）、病情程度（中度/重度）。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0统计学软件，采用Shapiro-Wilk正态分布检验计量资料的正态性情况，计量资料采用“±s”表示，组间比较以独立样本t检验，计数资料采用%和n表示，采用χ2检验；等级资料采用秩和检验；P＜0.05为差异有统计学意义；血清IL-8、IL-33与BA患者多索茶碱治疗效果的关系，采用Logistics回归分析检验；绘制受试者工作特征曲线图（ROC），并计算曲线下面积（AUC），检验血清IL-8、IL-33对BA患者多索茶碱治疗无效的预测价值（AUC值＞0.9表示预测性能较高，0.71～0.90表示有一定预测性能，0.5～0.7表示预测性能较差）。

2 结果

2.1 BA患者多索茶碱治疗效果 纳入的98例BA患者，经多索茶碱治疗后，控制38例、部分控制34例、未控制26例，治疗无效26例，占26.53%（26/98）；治疗有效72例，占73.47%（72/98）。

2.2 治疗无效组、有效组一般资料及血清指标比较治疗无效组血清IL-8、IL-33水平高于治疗有效组（P＜0.05）；两组性别、年龄、病程、疾病类型、病情程度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 治疗无效组、有效组一般资料及血清指标比较

2.3 血清IL-8、IL-33水平与BA患者多索茶碱治疗效果的关系 将BA患者多索茶碱治疗效果作为因变量（1=治疗无效，0=治疗有效），将血清IL-8、IL-33水平作为自变量（均为连续变量），经Logistics回归分析显示，血清IL-8、IL-33过表达与BA患者多索茶碱治疗无效有关（P＜0.05）。见表2。

表2 血清IL-8、IL-33水平与BA患者多索茶碱治疗效果的关系

2.4 血清IL-8、IL-33水平对BA患者多索茶碱治疗无效的预测价值 将BA患者多索茶碱治疗效果作为状态变量（1=治疗无效，0=治疗有效），将血清IL-8、IL-33水平作为检验变量，绘制ROC曲线图显示，血清IL-8、IL-33水平单独及联合预测BA患者多索茶碱治疗无效的AUC分别为0.783、0.796、0.848，均有一定预测价值，且当二者cut-off值分别取15.645（ng/ml）、26.525（ng/L）时，可获取最佳预测价值。见表3、图1。

图1 血清IL-8、IL-33水平预测BA患者多索茶碱治疗无效的ROC曲线图

表3 血清IL-8、IL-33水平对BA患者多索茶碱治疗无效的预测价值

3 讨论

多索茶碱治疗BA可改善支气管功能，减轻临床症状，控制病情进展，但部分患者因气道炎症反应、气流阻塞严重，易影响治疗效果，增加治疗无效风险[7]。于斌[8]等在观测115例BA患儿治疗预后中发现，115例患儿疾病未控制率为25.22%。本次研究为发现，98例BA患者，经多索茶碱治疗无效占26.53%，证实BA患者治疗无效风险较高，探索与BA患者治疗效果有关的指标至关重要。

IL-8是由单核细胞、巨噬细胞生成的促炎因子，可反映气道炎症程度，IL-8过表达可加重气道炎症反应，促进病情进展[9]。IL-33属于Th2型免疫反应的活化因子，可促进气道炎症反应，加重支气管痉挛，进而加重病情进展[10]。而炎症反应是加重BA病情的关键，偶次认为，推测血清IL-8、IL-33可能影响BA患者治疗预后。本研究未证实此推测，通过观察两组治疗效果发现，治疗无效组血清IL-8、IL-33水平较治疗有效组显著升高，证实上述推测的真实性。进一步经Logistics回归分析显示，血清IL-8、IL-33过表达与BA患者多索茶碱治疗无效有关。

IL-8过表达可趋化中性粒细胞（Neutrophile granulocyte，NE）并释放组胺，进而启动炎症级联反应，加重气道炎症损伤[11]；还可增强炎症细胞黏附性，导致炎症因子黏附于气道黏膜，加重气道高反应，进而推动BA病情进展，影响治疗效果[12]。此外，IL-8过表达还可通过促进呼吸道血管扩张，提高毛细血管通透性，进而导致呼吸道黏膜水肿、充血，促进BA病情进展，最终影响治疗预后[13]。有研究显示，IL-8水平与BA急性发作呈正相关，在BA病情进展中起重要作用[14]。可见，血清IL-8过表达可加重BA病情，增加治疗无效风险。IL-33过表达可诱导嗜酸性粒细胞活化、募集，促进肺部炎症因子及黏液分泌，加重气道炎症反应，促进痰液大量分泌，进而导致BA病情加重，增加治疗无效风险[15-16]。IL-33过表达还可促进肥大细胞合成，促进Th2细胞分泌白三烯、免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig）E等物质，此类物质可放大炎症反应，加重气道黏膜充血、水肿，进而促进BA病情进展，影响治疗效果[17-18]。有研究显示，IL-33参与BA整个发病机制，血清IL-33水平与BA病情发展呈正相关[19]。另有研究显示，IL-33过表达可增加BA发作频率，使病情反复发作，影响患者预后[20]。可见，血清IL-33过表达可促进BA病情进展，一定程度上影响治疗预后。

本研究最后通过绘制ROC曲线图证实上述各结果，结果显示，血清IL-8、IL-33水平单独及联合预测BA患者多索茶碱治疗无效均有一定价值，且当二者cut-off值分别取15.645（ng/ml）、26.525（ng/L）时预测效能最高。因此，临床可考虑于BA患者治疗期间，监测血清IL-8、IL-33水平变化，以评估后期治疗效果；或以血清IL-8、IL-33为治疗靶点之一，通过改善二者水平，减轻BA病情，以改善治疗预后。但本研究也存在一定局限，如未对患者进行远期随访，未观察血清IL-8、IL-33水平对BA病情复发的预测效能，未来仍需对BA患者进行深入研究，重点分析血清IL-8、IL-33水平对BA病情复发的预测效能，进一步提高研究价值。

综上所述，血清IL-8、IL-33过表达与BA患者多索茶碱治疗无效有关，检测血清IL-8、IL-33水平可预测BA患者多索茶碱治疗无效风险。