血清TGF-β1、IL-8水平与哮喘患者健脾补肺方联合多索茶碱治疗效果的关系

石阁

（河南省直第三人民医院急重症医学科，河南 郑州 450000）

中西医结合治疗哮喘是目前常用治疗方法，其中健脾补肺方可健脾补气、清热宣肺，多索茶碱可调节免疫，改善呼吸道平滑肌松弛度，利于减轻气道高反应，改善哮喘患者肺功能[1-2]。但由于哮喘难以根治，部分患者因病情反复发作易加重气道损伤，增加气道重塑风险，一定程度上影响治疗效果，不利于患者预后。因此，全面探索可影响哮喘治疗效果的指标对改善患者预后有重要意义。转化生长因子（Transforming growth factor，TGF）-β1是一种免疫调节和促纤维化因子，参与组织纤维化和气道结构改变，在气道重塑进展有起到一定作用[3]。有研究显示，炎症细胞浸润可加重呼吸道上皮黏膜损伤，进而诱发哮喘症状发作，并推动哮喘病情进展[4]。白细胞介素（Interleukin，IL）-8是趋化性细胞因子C-X-C亚家族成员，相关研究指出，IL-8可通过趋化多种细胞因子参与气道炎症反应，加重呼吸道疾病病情[5]。由此推测，血清TGF-β1、IL-8可通过加重哮喘患者病情，影响其治疗效果。鉴于此，本研究观察血清TGF-β1、IL-8在哮喘患者中的表达，并分析二者与其治疗效果的关系。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取医院2019年2月至2021年2月的接收的98例哮喘患者作为研究对象，其中男60例，女38例；年龄22～45岁，平均年龄（33.62±2.16）岁；病程2～10年，平均病程（6.06±0.24）年；疾病类型：过敏性72例、药物型26例；吸烟史：有吸烟史42例、无吸烟史56例。本研究经医学伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书。

1.2 入选标准 ⑴纳入标准：西医：哮喘符合《支气管哮喘基层诊疗指南》[6]中诊断标准，均为过敏性哮喘；中医符合《中药新药临床研究指导原则》[7]中冷哮诊断标准：喉中哮鸣有声、胸膈满闷、咳痰稀白、面色晦滞，或有恶寒、发热等，舌质淡、苔白滑，脉浮紧；症状均为慢性持续期；痰培养嗜酸性粒细胞（Eosinophile granulocyte，Eos）为阳性；症状持续时间＞1周。⑵排除标准：合并其他呼吸系统疾病，如慢阻肺、肺炎等；合并呼吸衰竭；合并肺部恶性肿瘤；长期服用糖皮质激素；先天性哮喘。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法 患者入院当天，先给予抗感染、糖皮质激素治疗，症状严重患者行吸氧治疗，在此基础上，服用多索茶碱（福安药业集团宁波天衡制药有限公司，国药准字H20000076，规格：0.2 g）0.2～0.4 g/次，2次/d；服用健脾补肺汤，药方成分：薏苡仁15 g，党参12 g，玉竹、淮山、莲子肉、北沙参各10 g，陈皮6 g，水煎诸药，取汁400 ml服用，2次/d，早晚分服，共治疗3个月。

1.3.2 疗效评估方法[6]治疗3个月时，评估患者哮喘控制情况：良好控制：患者日间症状消失，无需使用缓解性药物，无活动受限；部分控制：患者日间症状发作＞2次/周，仍需使用缓解性药物，偶见哮喘造成夜醒，轻微活动受限；未控制：患者日间症状未消失，且1周内出现症状＞3项，常因哮喘造成夜醒和活动受限。将良好控制、部分控制患者纳入治疗有效组，将未控制患者纳入治疗无效组。

1.3.3 主要实验室指标检测方法 治疗前，采集患者空腹外周静脉血4 ml，以4000 r/min速率离心5 min取血清（离心半径为10 cm，离心机购自济南来宝医疗器械有限公司，型号：TDL-4），采用酶联免疫吸附法检测血清TGF-β1、IL-8水平，试剂盒购自上海晶抗生物工程有限公司；治疗前，取患者痰液标本放置于指定容器内，常温下以3000 r/min速率离心10 min取上清液（离心半径为10 cm），完成后置于-70℃冷藏柜，沉渣即刻涂片，染色后在高倍镜下计数EOS百分比。

1.4 统计学方法 采用SPSS 25.0统计学软件，采用Shapiro-Wilk正态分布检验计量资料的正态性情况；符合正态分布的计量资料采用“±s”表示，两组间比较以独立样本t检验，计数资料采用%和n表示，采用χ2检验；等级资料采用秩和检验；各指标与哮喘患者健脾补肺方联合多索茶碱治疗效果的关系，采用Logistics回归分析检验；绘制受试者工作特征曲线图（ROC），并计算曲线下面积（AUC），检验血清TGF-β1、IL-8水平对哮喘患者治疗无效的预测价值（AUC值＞0.9表示预测性能较高，0.71～0.90表示有一定预测性能，0.50～0.70表示预测性能较差）；P＜0.05为差异有统计学意义；采用graphpad prism 8软件绘制各指标与哮喘患者健脾补肺方联合多索茶碱治疗效果关系的森林图。

2 结果

2.1 健脾补肺方联合多索茶碱治疗哮喘患者临床效果 纳入的98例哮喘患者，经治疗后症状良好控制38例、部分控制32例、未控制28例；治疗有效占71.43%（70/98），治疗无效占28.57%（28/98）。

2.2 治疗无效组与治疗有效组一般资料比较 两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 治疗无效组与治疗有效组一般资料比较

2.3 治疗无效组与治疗有效组实验室指标比较治疗无效组血清TGF-β1、IL-8水平、痰液EOS水平均高于治疗有效组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 治疗无效组与治疗有效组实验室指标比较

2.4 各指标与哮喘患者治疗效果关系的Logistics回归分析 将哮喘患者治疗效果作为因变量（1=治疗无效，0=治疗有效），将血清TGF-β1、IL-8、痰液EOS作为自变量，经Logistics回归分析显示，血清TGF-β1、IL-8过表达与哮喘患者健脾补肺方联合多索茶碱治疗无效有关（OR＞1，P＜0.05）。见表3、图1。

表3 各指标与哮喘患者治疗效果关系的Logistics回归分析

图1 各指标与哮喘患者治疗效果关系的森林图

2.5 血清TGF-β1、IL-8水平对哮喘患者治疗无效的预测价值 将哮喘患者治疗效果作为状态变量（1=治疗无效，0=治疗有效），将血清TGF-β1、IL-8水平作为检验变量，绘制ROC曲线图显示，血清TGF-β1、IL-8单独及联合预测哮喘患者治疗无效的AUC分别为0.810、0.826、0.889，均有一定预测价值。见表4、图2。

表4 血清TGF-β1、IL-8水平对哮喘患者治疗无效的预测价值

图2 血清TGF-β1、IL-8预测哮喘患者治疗无效的ROC曲线图

3 讨论

健脾补肺方联合多索茶碱治疗哮喘可调节免疫功能，进一步改善肺功能，利于减少症状发作频率，但部分患者因病程久、病情重，气道结构已出现明显改变，一定程度上增加治疗难度，影响病情转归[8-9]。张灿花[10]等通过观察哮喘患者治疗预后发现，92例哮喘患者预后不良（复发）占30.43%。本研究中，纳入的98例哮喘患者，治疗无效率占28.57%，进一步说明哮喘患者治疗效果仍有待提升，探索与其疗效有关的指标可能利于改善患者治疗预后。

EOS参与气道炎症反应的重要指标，相关研究指出，EOS是反映哮喘患者糖皮质激素治疗反应性的敏感指标[11]。但本研究中，EOS水平变化与健脾补肺方联合多索茶碱治疗无明显关联，可能与治疗药物不同有关，具体原因仍需进一步研究。TGF-β1可通过促进细胞生长、分化等机制，改变气道结构,促进气道重塑[12]；IL-8可通过激活EOS、中性粒细胞等诱发气道炎症反应，损伤气道上皮黏膜[13]。结合TGF-β1、IL-8与哮喘发病机制推测，二者可能通过加重哮喘病情，影响其治疗效果。本研究结果显示，治疗无效组血清TGF-β1、IL-8水平高于治疗有效组，初步说明血清TGF-β1、IL-8水平与哮喘治疗效果有关。

为证实上述推测，本研究经Logistics回归分析显示，血清TGF-β1、IL-8过表达与哮喘患者健脾补肺方联合多索茶碱治疗无效有关。分析原因在于：TGF-β1可诱导纤维细胞分化为肌成纤维细胞,若TGF-β1水平持续升高可导致气道纤维化,进而造成气道重塑，导致气道不可逆损伤，最终加重哮喘病情，影响治疗效果[14]。研究显示，TGF-β1过表达可促进上皮细胞凋亡，加速气道重塑进展，其水平与哮喘病情呈正相关[15]。另有研究指出，TGF-β1过表达可抑制巨噬细胞、辅助性T细胞等免疫细胞生长，导致免疫功能下降，一定程度上加重哮喘病情，增加治疗难度[16]。可见，血清TGF-β1过表达与哮喘患者治疗无效有关。IL-8可介导中性粒细胞参与呼吸道疾病，IL-8过表达可激活中性粒细胞并增加细胞黏附性，使其黏附与气道上皮黏膜，使其脱颗粒并释放组胺，启动炎症级联反应，加重气道黏膜损伤，进而加重哮喘病情进展[17]。杨万勇[18]等研究显示，IL-8过表达可促进EOS、中性粒细胞等迁移至炎症部位，协同参与哮喘病情进展。由此可见，血清IL-8过表达可通过加重气道炎症反应，加重哮喘病情，增加治疗无效风险。

本研究最后通过绘制ROC曲线图验证上述研究结果，结果显示，血清TGF-β1、IL-8单独及联合预测哮喘患者治疗无效风险均有一定价值，且当二者cut-off值分别取694.470（ng/L）、16.720（ng/ml）时，可获取最佳预测价值。对此建议，针对哮喘患者可于治疗期间定期检测血清TGF-β1、IL-8水平，或可将TGF-β1、IL-8作为治疗靶点之一，以延缓气道重塑、减轻气道炎症反应，进而改善哮喘病情，降低治疗无效风险。

综上所述，血清TGF-β1、IL-8过表达与哮喘患者健脾补肺方联合多索茶碱治疗无效有关，检测二者水平对预测哮喘治疗无效风险有一定价值，临床可将血清TGF-β1、IL-8作为治疗靶点之一，以延缓气道重塑、减轻气道炎症反应，改善治疗效果。