多替拉韦钠有关物质的合成与表征

樊印波，王忠美，李 翔，王世辉*

（1.宁波诺柏医药有限公司，浙江 宁波 315000；2.浙江朗华制药有限公司，浙江 台州 318000）

HIV-1 整合酶抑制剂是治疗HIV/AIDS 的一项重要手段。其中，多替拉韦钠（1，图1）具有高效的抗病毒活性以及抗耐药性[1-2]，自2013 年被美国FDA 批准上市以来，多替拉韦钠以其显著的治疗效果得到广泛的应用。多替拉韦钠具有多官能团的三环母核结构，因此在其制备过程中需要较长的合成路线及纯化策略。本研究重点介绍了多替拉韦钠制备过程中一系列关键杂质的合成及表征，并对杂质的传递情况进行了分析。

图1 多替拉韦钠的化学结构式Fig.1 Chemical structure of dolutegravir sodium

1 多替拉韦钠合成路线

采用多替拉韦钠原研公司的专利工艺路线[3-4]，如图2 所示。起始物料2 在甲磺酸催化下缩醛水解得到中间体3，加入过量的氨基丁醇中和催化量的甲磺酸，同时进行环合反应，立体选择性地生成三环结构骨架化合物4。4 与CDI 活化经活性中间体5，再与2,4-二氟苄胺缩合反应生成中间体6，经溴化锂脱去甲基生成多替拉韦游离态化合物7，最后7 与氢氧化钠成盐得到原料药多替拉韦钠(1)。

2 多替拉韦钠开环杂质的制备

采用原研专利路线得到的多替拉韦钠多批次产品中，HPLC 图谱均显示存在一个杂质超过鉴定限（0.15%）。通过LC-MS 检测分析，该杂质具有和产品一样的分子量。同时，产品的稳定性实验表明，该杂质在酸性条件下产生，在碱性条件下可以稳定存在，推测杂质的结构可能为母核结构中类似的缩醛结构发生氢质子转移，从而生成共轭体系更强的烯烃开环杂质，最后经核磁确证结构为1’（图3）。……