甲苯磺酸艾多沙班异构体杂质的合成

徐 进，王子月

（江苏华阳制药有限公司，江苏 宿迁 223700）

2015 年1 月8 日，由日本第一三共公司开发的艾多沙班对甲苯磺酸盐一水合物（edoxaban tosylate monohy—drate，商品名：Savaysa）经美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。甲苯磺酸艾多沙班（EDXB）是日本上市的首个口服给药的抗凝药物，在全球也是首次问世。EDXB 为直接FXa抑制剂，而FXa 正是当今开发新一代抗凝药物的主要靶点。口服给药为临床用药提供方便，临床试验验证了本品安全有效。EDXB 将在抗凝药物领域占据更多的优势，从而获得更多的商业机会。

甲苯磺酸艾多沙班，化学名为N1-（5-氯吡啶-2-基）-N2-（（1S,2R,4S）-4-（（二甲氨基）羰基）-2-（（（5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）甲酰基）氨基）环己基）乙二酰胺对甲苯磺酸一水合物，EDXB（1S，2R，4S）的结构式见图1。

EDXB 药物的合成以及存放过程易产生杂质，对药品质量产生严重的影响。EDXB 对映异构体和差向异构体是主要的合成工艺杂质，EDXB对映异构体即甲苯磺酸艾多沙班（1R,2S,4R）的结构式见图2(a)。EDXB 非对映（差向）异构体的结构式有两种，即甲苯磺酸艾多沙班（1R,2R,4S）和甲苯磺酸艾多沙班（1S,2S,4R），结构式见图2(b)和图2(c)。

图1 甲苯磺酸艾多沙班（1S，2R，4S）的结构式

图2 EDXB 的异构体

Nagata 等[1]报道了以3-环己烯-1-甲酸为起始物料合成叠氮化合物的合成路线，见图3。Toshiharu 等[2]、太田敏晴等[3]和Yoshikawa 等[4]均报道了叠氮化合物通过水解还原后与主要的结构片段缩合生成EDXB 的工艺。

现有工艺得到的都是单一构型的EDXB，本文通过不同构型的苯基乙胺与3-环己烯-1-甲酸成盐并水解，得到不同构型的3-环己烯-1-甲酸，进而得到不同构型的环氧化合物。环氧化合物通过氨解、柱层析后可以得到4 个不同构型的氨解产物，重氮化后可以得到4 个不同构型的叠氮化合物，再经过后续的反应步骤得到EDXB 和三个异构体杂质，具体合成路线见图4。……