Aβ1~42诱导KATP亚基SUR1/Kir6.2蛋白表达的信号转导通路研究

李艳菊 张戈 王晓静 邢孝民 马国诏

阿尔茨海默病是老年人最常见的神经变性病，典型病理改变为β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积［1］。大量证据表明，Aβ可以导致细胞膜去极化、线粒体功能障碍和氧化应激反应，上述变化反过来进一步刺激Aβ的生成和沉积［2-3］。线粒体ATP敏感性钾离子通道（KATP）的开放可以保护神经元免受Aβ的细胞毒性作用［4］。KATP广泛表达于不同脑区，其亚基决定不同脑区对缺氧、氧化应激、神经毒性和血糖代谢等的耐受性不同［5］。Aβ1~42和ATP可以上调KATP亚基SUR1/Kir6.2蛋白的表达［4-6］。业已证实，信号转导通路与阿尔茨海默病的发病机制有关，目前已知核 因 子-κB（NF-κB）、p38丝裂原激 活 蛋 白 激 酶（MAPK）和蛋白激酶C（PKC）信号转导通路与阿尔茨海默病的病理生理学机制密切相关，如NF-κB信号转导通路在阿尔茨海默病患者中表达增强［7］；阿尔茨海默病患者脑组织p38 MAPK磷酸化水平升高，与Aβ斑块和神经原纤维缠结（NFTs）有关［8-9］；Aβ寡聚体还可以破坏PKC信号转导通路［10］等。进一步研究信号转导通路对Aβ1~42上调KATP亚基SUR1/Kir6.2蛋白表达的影响，可以为通过信号转导通路靶向治疗阿尔茨海默病提供理论依据［11］。基于此，本研究旨在探讨NF-κB、p38 MAPK和PKC信号转导通路在原代培养的大鼠皮质和海马神经元Aβ1~42上调KATP亚基SUR1/Kir6.2蛋白表达中的作用，以期为上述信号转导通路对神经元的作用提供新思路，同时也为研究防治阿尔茨海默病药物提供新视角。

材料与方法

一、实验材料

1.实验动物 出生24 h内的Wistar种系新生大鼠200只，雌雄不限，由山东大学实验动物中心提供（许可证号：SCXK鲁20090001），控制温度（21℃）、光照（12 h昼-12 h夜）和相对湿度（50%~60%）。……