维生素D在神经系统中的作用研究进展

陈良文 综述，程茜 审校

(重庆医科大学附属儿童医院，重庆 400014)

维生素D主要包括维生素D2(麦角骨化醇)和维生素D3(胆骨化醇)。人体内维生素D主要来源是紫外线照射皮肤，由皮肤基底层的7-脱氢胆骨化醇转化为胆骨化醇，也可以通过食物获取一部分。其生化作用通过肝脏和肾脏羟化形成活性代谢产物1，25二羟基维生素D3[1,25(OH)2D3]实现。1,25(OH)2D3是一种类固醇激素，是核转录因子家族成员，既往研究主要关注其与矿物质代谢的关系，但近年来发现，维生素D存在于许多器官组织中，不仅对细胞分化和增殖发挥重要作用，还与一些疾病的发生发展有重要联系。特别是最近一些神经系统疾病和精神疾病如肌萎缩性脊髓侧索硬化症、帕金森病(PD)、孤独症谱系障碍(ASD)、阿尔茨海默病(AD)、抑郁症、精神分裂症等在流行病学和分子遗传学研究中呈现出的与维生素D相关性，使人们日益重视维生素D在神经系统中的作用以及与大脑发育和功能的关系。

1 大脑中维生素D的来源

维生素D作为一种脂溶性维生素可透过血-脑屏障到达脑内，亦可在脑内自身合成[1]。人类脑神经元、胶质细胞胞浆中可表达维生素D合成代谢的关键酶基因25羟化酶基因(CYP27A1)、1-α羟化酶基因(CYP27B1)[2]。体外实验[3]表明，维生素D可以在神经元中经25羟化酶作用转化为 25羟基维生素D[25(OH)D]，再经过神经元和小胶质细胞中的1-α羟化酶作用将25(OH)D3转化为具有生物活性的1,25(OH)2D3，从而发挥生物学作用。24羟化酶是维生素D分解代谢的关键酶，存在于人脑中的神经元和星形胶质细胞中[3]，在它的作用下 1,25(OH)2D3逐步分解，从而调控1,25(OH)2D3在脑内浓度，提示维生素D可以通过自分泌或旁分泌形式在脑内发挥一定作用。

大脑被认为是维生素D的靶器官，源于维生素D受体(VDR)在大脑中的发现。VDR是核受体超家族成员之一。动物实验以及尸检分析表明，VDR广泛分布于成人及龋齿类动物的大脑皮质、黑质、海马体、杏仁核、丘脑及下丘脑等处[4-5]，且主要位于神经元和胶质细胞的细胞核中。活性维生素D发挥作用的途径包括基因组作用和非基因组作用，基因组作用是通过配体1,25(OH)2D3与VDR结合后，VDR被激活而发生异构，使其与配体结合更稳定，同时与维甲酸X受体(RXR)结合形成异二聚体[1,25(OH)2D3-VDR-RXR]，该复合物形成后，它与靶基因的维生素D反应元件(VDRE)高亲和力结合，并招募多种转录调节因子，从而增强或抑制靶基因的转录。而非基因组通过跨膜信号转导引起一些快速的生物学效应，近些年发现的维生素D结合受体蛋白(1,25 D3-MARRS)参与了维生素D的非基因组作用[6]，该蛋白在新生和成年大鼠脑中均可被检测到[7]。

2 在脑发育、脑疾病中的影响

早期动物实验研究发现，孕期大鼠维生素D缺乏可以导致出生后大鼠出现脑形态的改变，如脑体积增大、侧脑室体积异常变大和皮质变薄[8]。维生素D在许多组织(包括神经细胞)中表现出其抗增殖、促分化和促凋亡作用[9]。相应的，缺乏维生素D可导致发育中大脑的多个区域中增殖水平增加和细胞凋亡减少[10]。此外，维生素D缺乏还导致成年海马的神经元产生减少[11]。这些发现提供的一些证据表明维生素D缺乏与脑形态改变相关，这些改变可对整个生命周期造成影响。有动物实验表明，孕鼠维生素D缺乏其后代在早年就表现出一些异常，包括学习和记忆问题以及梳理行为[12-13]。

Freedman R等[14]对产前营养素和儿童情绪发育以及多年后的精神疾病进行的系统评价显示，怀孕期间的营养素维生素D充足，可以降低后代精神分裂症和其他精神疾病的风险。此外，越来越多的流行病学研究也将维生素D状况与脑部疾病风险联系起来。有研究[15]显示，无论是在子宫内还是生命早期，血清25-羟维生素D浓度较高可以降低孤独症谱系障碍(ASD)的风险。多项动物实验[16-18]表明，1,25(OH)2D3可以降低阿尔茨海默病的淀粉样蛋白前体蛋白(APP)水平，从而降低小鼠模型中的淀粉样β(Ab)水平。而对于帕金森病，维生素D补充剂已应用于帕金森病患者的多个临床试验中[19]，其依据是在帕金森病的动物模型中，维生素D被证明可抑制多巴胺(DA)神经元的死亡，并增加DA的产生[20]。此外，维生素D缺乏还与肌萎缩性脊髓侧索硬化症[21]、抑郁症[22]、精神分裂症[23]等脑部疾病存在一定联系，提示维生素D可调节大脑发育，并保护大脑[24]。

3 神经营养和保护作用

3.1 神经营养作用

神经细胞的正常分化需要神经营养因子的诱导，Eyles D等[8]发现，母孕期缺乏维生素D的子鼠伴随着神经生长因子(NGF)和胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)含量降低。NGF是海马神经元和皮层神经元存活的必需分子[25]。Shirazi H A等[26]发现，活性维生素D可以通过基因组途径上调NGF、GDNF的表达。此外，活性维生素D还可以上调神经营养因子3(NT-3)以及脑源性神经营养因子(BDNF)等的表达[26-27]。在体外实验中，经过维生素D干预过的海马组织，神经元突触的生长速度显著增加[28]。

3.2 抗氧化应激作用

氧化应激是指体内活性氧类自由基(ROS)和/或活性氮类自由基(RNS)产生过多，在脑内可导致神经元细胞损伤及促进细胞凋亡。ROS包括超氧阴离子、过氧化氢等，RNS包括一氧化氮(NO)、二氧化氮和过氧化亚硝酸盐等。近年来研究发现，氧化损伤在AD发生发展中存在重要作用，在AD患者脑内可以观察到ROS和RNS介导的损伤[29]。此外，在ASD儿童血浆中，一氧化氮和过氧化氢浓度亦显著增高[30]。

Garson E等[31]研究显示，活性维生素D可以上调谷胱甘肽生物合成的分子谷氨酸半胱氨酸连接酶和谷胱甘肽还原酶[32]，从而调节大脑中重要的抗氧化剂还原性谷胱甘肽的含量。还原性谷胱甘肽可以保护体内酶蛋白巯基不被氧化、灭活而保证能量代谢和细胞利用。不仅如此，活性维生素D还可以通过降低一氧化氮合酶(iNOS)[33]，从而减少NO的产生。而大量的NO导致过氧亚硝酸盐合成增加，从而损伤线粒体并干扰细胞能量代谢，还可导致一系列酶的失活，从而对神经元细胞造成损伤。

3.3 抗炎作用

小胶质细胞是中枢神经系统的天然卫士，在受到外源性物质、神经元碎屑及神经系统损伤等刺激后，可被激活，从而产生强大的吞噬功能，还可伴随着促炎细胞因子白细胞介素(IL)-10、IL-6、IL-12、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的产生。有研究[34]显示，维生素D的缺乏会降低小胶质细胞的吞噬率和细胞内杀伤率。此外，在多发性硬化(MS)、帕金森病、ASD、AD的患者脑组织中均可发现被激活的小胶质细胞。Boontanrart M等[35]发现，活性维生素D可刺激小胶质细胞产生抗炎因子IL-10，IL-10 通过诱导细胞因子信号抑制因子3(SOCS3)的表达而降低炎症细胞因子的表达。该研究还发现，经干扰素γ(INF-γ)、脂多糖(LPS)诱导激活的小胶质细胞可增加VDR和CYP27B1的表达，使小胶质细胞对维生素D更敏感[35]。因此认为维生素D可以通过以上途径发挥抗炎作用。

4 在神经信号传递中的作用

5-羟色胺(5-HT)在脑发育过程中起着重要的神经形成和神经分化作用。有研究[36]证实，活性维生素D可以促进脑内5-TH合成酶色氨酸羟化酶2(TPH2)基因转录，从而增加脑内5-TH含量。谷氨酸和γ氨基丁酸(GABA)是脑内重要的神经传导递质，与脑内广泛的突触传递有关，谷氨酸由谷氨酸脱羧酶65(GAD65)和谷氨酸脱羧酶67(GAD67)代谢为GABA。Jiang P等[37]发现，服用维生素D可以增加前额叶皮质、扣带回前皮质和海马中GABA的合成，在边缘区和海马GAD65和GAD67也有上调。

多巴胺在情绪调节和运动控制领域发挥着重要作用[38]。动物实验发现，在缺乏维生素D的新生大鼠中，多巴胺的转换减少，伴随着多巴胺分解代谢酶儿茶酚胺甲基转移酶(COMT)的降低[8]。活性维生素D可以提高人骨髓神经母细胞瘤细胞株(SH-SY5Y，衍生于人神经母细胞)中COMT基因的表达，它还能促进SH-SY5Y细胞产生多巴胺合成酶酪氨酸羟化酶及一些多巴胺代谢物(高香草酸和3-甲氧基酪胺)，从而调节脑内多巴胺含量。

5 神经免疫调节作用

几乎所有免疫细胞中都存在维生素D受体，包括小胶质细胞、T细胞、B细胞和树突状细胞。因此，活性维生素D有可能直接作用于上述细胞，从而发挥免疫调节功能。小胶质细胞在脑中可以通过分泌细胞因子产生免疫作用，活性维生素D可以通过抑制促炎细胞因子的产生而调节免疫反应。体外实验[39]表明，活性维生素D可以上调辅助性T细胞2(Th2)，同时抑制辅助性T细胞1(Th1)。活性维生素D能影响活化T细胞的分化，能抑制Th1细胞诱导的免疫排斥反应，减少细胞因子IL-2和INF-γ的分泌，促进Th2细胞诱导的免疫耐受反应，增加IL-4及IL-10的分泌。此外，活性维生素D还可作用于调节性T细胞(Treg细胞)，Treg细胞是免疫抑制细胞，可抑制过度的免疫反应[39]。因此认为维生素D具有免疫调节作用。

综上所述，维生素D在神经系统中有调控脑发育、神经营养和保护、神经递质合成和神经免疫调节等重要作用，目前认为维生素D是一种人体必需的神经类固醇，参与大脑复杂的功能活动。阐明维生素D缺乏对基因表达组织的特异性后果、维生素D如何影响疾病风险，寻找更多维生素D与神经系统疾病和精神疾病关系的直接证据应是今后研究的方向。