溴敌隆致1例幼女阴道大出血病例报道

孙刘娟，廖伟

(陆军军医大学附属第一医院，重庆 400038)

1 病例资料

患儿，女，10岁8个月，因“腹痛4 d余，伴阴道异常出血2 d余”入院；伴有乏力、心悸；患儿月经初潮时间为 9岁，行经时间4～5 d，月经周期20～30 d，2017年11月15日为末次月经，有月经不规律现象；该患儿为留守儿童，反复询问病史否认性生活史，否认特殊药物、毒物接触及服用史；因腹痛、阴道大量出血，失血过多导致贫血入院；无其他部位出血。查体：精神差，面色、口唇、睑结膜苍白，体温36.6 ℃，中重度贫血貌；呼吸34次/分，心率154次/分，血压93/46 mm Hg，四肢末端冰凉等，下腹压痛，肌紧张，轻微反跳痛；尿量减少。2017年12月 1日上午，血常规提示：白细胞(WBC)计数22.32×109/L，中性粒细胞(NEUT)84.9%，淋巴细胞(LYMPH)5.9%，红细胞(RBC)3.24×1012/L，血红蛋白(HGB)81 g/L，血小板(PLT)420×109/L，红细胞平均容量(MCV)73.1 fl，平均血红蛋白含量(MCH)25 pg，平均血红蛋白浓度(MCHC)342 g/L；凝血功能提示：凝血酶原时间(PT)153.3 s，PT-INR 13.92，PT 4.2%，活化部分凝血酶原时间(APTT)173 s，APTT-Ratio 6.6，纤维蛋白原(Fib)3.17 g/L，凝血酶原时间(TT)14.8 s，D-二聚体(D-Di)3.35 mg/L(FEU)，纤维蛋白降解产物(FDP)10.5 mg/L；凝血因子：Ⅱ因子2%，Ⅴ因子43.5%，Ⅶ因子4.1%，Ⅷ因子85.5%，Ⅸ因子2.2%，Ⅹ因子1.5%，Ⅺ因子30.3%，Ⅻ因子15.4%。2018年12月1日子宫及附件B超结果提示：(1)盆腔积液，透声稍差；(2)子宫体及右侧卵巢超声未见明显异常。下腹部CT提示：(1)子宫直肠凹陷积血可能，双侧附件显示不清楚；(2)肠系膜多发淋巴结显示。

患儿已经出现失血导致的低血容量性休克表现。入院后给予纠正失血性休克治疗，立即给予液体复苏，及时扩容，红细胞悬液纠正贫血，输注血浆补充凝血因子，患儿心率、血压逐渐恢复正常，四肢肢端变暖，生命体征趋于平稳。同时积极寻找出血原因：(1)查HCG提示阴性排除怀孕；(2)超声提示未见卵巢囊肿，排除卵巢囊肿蒂扭转及其他妇科肿瘤；(3)超声排除黄体破裂等；(4)青春期无排卵性异常子宫出血，患儿月经初潮时间为9岁，有月经不规律现象，本次为阴道大量出血；(5)查凝血功能及凝血因子提示异常。反复追问病史否认服用鼠药或特殊药物等易引起凝血功能障碍物质导致出血，患儿既往、家族中其他成员无类似凝血功能异常疾病。初步确定病因：考虑患儿月经初潮时间较早，目前排除诊断后首先考虑诊断“无排卵性异常子宫出血”。同时使用炔雌醇环丙孕酮片补充雌孕激素止血治疗，效果良好，口服该药物后3 d，患儿阴道出血停止。住院期间给予维生素K110 mg/d肌肉注射10 d，静脉注射人凝血酶原复合物7 d。2017年12月14日复查凝血功能提示：PT 2.2 s，PT-INR 2.83，PT 18.5%，APTT 41.5 s，APTT-Ratio 1.58，Fib 3.5 g/L，TT 15.4 s，D-Di 0.22 mg/L，FDP 1.00 mg/L；凝血因子：Ⅱ因子33.5%，Ⅴ因子75.9%，Ⅶ因子5.3%%，Ⅷ因子87.1%，Ⅸ因子22%，Ⅹ因子16.1%，Ⅺ因子71%，Ⅻ因子73.6%。凝血功能好转但仍未恢复正常，病情好转出院，初步考虑因失血导致凝血功能异常，诊断为继发性维生素K依赖性凝血因子缺乏症；继续外院给予补充维生素K1治疗，门诊治疗方案为维生素K110 mg，肌肉注射，1次/日，并严密随访。

患儿于2017年12月22日再次出现阴道出血，且量较大，于我院住院，治疗同前，病情好转后出院，出院后，患儿门诊间断复查凝血功能及凝血因子，给予肌肉注射维生素K1，间断使用人凝血酶原复合物，2018年 1月至5月，复查凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子仍有反复降低，1月12日凝血功能提示：PT>100 s，APTT 130.1 s，APTT-Ratio 4.97 s，Fib2.79 g/L，TT 16.7 s；凝血因子：Ⅱ因子8.7%，Ⅶ因子5.4%%，Ⅶ因子6.8%，Ⅹ因子0.6%；继续给予维生素K110 mg，肌肉注射，1次/日，并给予人凝血酶原复合物 300 U，1次/日静脉滴注。2018年 5月复查凝血功能提示：PT 14.3 s，APTT 43.5 s，APTT-Ratio 1.66，Fib 1.78 g/L，TT 18.1 s；凝血因子：Ⅱ因子 82%，Ⅶ因子38.6%，Ⅸ因子42.4%，Ⅹ因子45.8%。患儿凝血功能及凝血因子反复出现异常，故再次高度怀疑患儿是否存在导致凝血因子异常因素，比如鼠药中毒所致，反复追问病史，患儿诉曾经沾食自家不明绿色液体，后被家人证实该绿色液体为含有鼠药液体。2018年 6月底查血药浓度提示血液中含有溴敌隆成分。2018年7-8月，给予静脉滴注维生素K110 mg，2次/日，人凝血酶原复合物300 U，1次/周，1个月后病情好转出院，出院时凝血功能、凝血因子均未完全恢复正常，但较前明显改善，出院后继续给予维生素K1静脉滴注治疗，但剂量减少至每次10 mg，1次/日，静脉滴注。直至2018年12月底复查凝血功能及凝血因子完全正常，且查溴敌隆在体内消失，完全治愈。

2 讨论

溴敌隆竞争性抑制维生素K1的合成，阻止相关凝血因子无法合成，导致机体凝血障碍引起凝血功能异常[1]。溴敌隆的分解产物亚苄基丙酮还可进一步损害毛细血管壁，导致血管壁脆性及通透性增加，从而更容易出血[2]。由于溴敌隆分子量大、脂溶性强，易于吸收；该物质可在肝脏中累积，在血浆中清除慢；与维生素K环氧化物还原酶有更多结合位点，结合更为紧密。因此溴敌隆等第二代香豆素杀鼠剂与第一代相比具有毒性更强、毒力持续时间更长等特点[3]。溴敌隆中毒表现为人体皮肤黏膜或脏器出血，严重者甚至有导致休克或死亡的可能性；实验室检查可发现凝血功能异常，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ减少[4]。溴敌隆中毒的诊断需排除其他常见出血性疾病，比如血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、白血病、血小板增多症、凝血酶原缺乏症、凝血因子缺乏症等。溴敌隆半衰期长，在体内消除时间长，抗凝作用持久，一般采用维生素K进行治疗，给药时间应该足够长。本例患儿在治疗过程中，笔者发现静脉滴注维生素K1治疗效果比肌肉注射更佳。本例患儿在使用维生素K112个月后，监测到患儿体内溴敌隆成分被完全清除，复查凝血功能及凝血因子完全正常。对于该类异常阴道出血性疾病，需要首先排除妇科急腹症、基础性疾病和家族性、遗传性凝血功能异常疾病，对于血小板正常，PT、APTT明显延长，查凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ明显异常，且患儿监护人监管不力情况下，可能造成疏忽导致误食毒饵的情况，需反复仔细询问病史，以免造成误诊、漏诊的情况。同时应该给予青春期儿童应有的生理知识教育，明确非正常状态下阴道出血应及时就医，以免延误加重病情。维生素K1静脉滴注效果较肌肉注射更佳，因治疗时间较长，患者依从性将直接影响到其治疗效果。