细支气管腺瘤1例

曹瑞雪，陈 鑫，姜贝贝，李培峰

患者男性，82岁，因进食不畅感，恶心1个月入院。电子胃镜示食管癌，活检病理示食管原位癌，局部浸润可能。术前常规CT检查示：左肺下叶空洞性病变，界限清楚，内部可见血流信号(图1)。患者行左侧剖胸食管癌切除术及左下肺楔形切除术。

病理检查眼观：左下肺楔形切除标本，大小7.0 cm×4.5 cm×1.3 cm，切面可见一直径2.0 cm的囊性结节，囊内可见黏液样物质，囊壁可见小突起。镜检：低倍镜下见肿瘤无包膜，界限不清，沿肺泡壁生长，形成乳头状结构，可见黏液湖形成(图2)。肿瘤主要由纤毛柱状上皮细胞和黏液细胞构成，细胞呈单层或假复层排列，纤毛柱状上皮增生形成微乳头状结构，细胞异型性不明显，未见明确核分裂象。部分区域可见明显的双层结构，连续的基底细胞层，细胞呈立方形(图3)。可见肺泡间隔增宽，间质淋巴细胞浸润。肿瘤周边可见跳跃式生长，但大多距离肿瘤较近，仅隔几个肺泡距离。肿瘤内可见大的血管穿插其中。免疫表型：肿瘤细胞广谱CK和Cam5.2均弥漫强阳性，基底层表现为连续性CK5/6(图4)和p40阳性，大部分基底层细胞和腔面细胞TTF-1不同强度阳性(图5)，部分腔面细胞Napsin A阳性，肿瘤细胞Ki-67增殖指数约4%。肿瘤细胞BRAF、ALK阴性，p53呈野生型。

病理诊断：左下肺细支气管腺瘤；食管病变为鳞状细胞癌，侵至黏膜肌层。

图1 增强CT示左下肺外周空洞性病变，界限清楚

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讨论2002年Ishikawa[1]首次报道了发生于周围肺的一种罕见肿瘤——纤毛黏液结节乳头状肿瘤(ciliated muconodular papillary tumor, CMPT)。2017年美加病理年会上，Chang等[2]提出了经典型CMPT和非经典型CMPT的概念和观点。随后他将其命名为细支气管腺瘤，并将其分为近端型和远端型，分别对应经典型和非经典型CMPT[3]。

细支气管腺瘤患者多为中老年人，年龄19～84岁，中位年龄64岁[4]。患者大多无明显临床症状，多为查体时行肺部CT检查偶然发现的结节，表现为外周肺组织毛玻璃影或高密度影；肿瘤直径一般很小，文献报道直径0.2～4.5 cm，中位值0.5～0.7 cm。本例患者因食管癌术前查体发现肺部小结节。其影像学及巨检时肿瘤剖面均呈囊性，其“囊内容物”为大量的细胞外黏液，黏液湖周边肿瘤细胞增生密集沿肺泡壁生长，其下纤维组织及血管增生，并伴有淋巴细胞浸润，形成实性囊壁样结构，部分乳头突向“囊腔内”，形成影像学囊壁高密度的结构假象。镜下肿瘤细胞呈腺管状、乳头状，并可见漂浮于黏液池内的少量微乳头；部分肿瘤细胞可沿肺泡壁不连续贴壁样生长。需注意的是，基底细胞和腔面细胞均可表现为多层结构，此为两种类型细胞，不能理解为两层细胞[5]。

目前已有多项研究分析了该肿瘤的免疫表型和分子遗传学特征，该肿瘤基底层表现为连续性CK5/6和p40、p63阳性。肿瘤中大部分肿瘤细胞TTF-1阳性，Napsin A也有不同程度阳性[5]。该肿瘤最常见的分子遗传学改变为BRAF突变，主要是15号外显子第600位氨基酸由颉氨酸变为谷氨酸[6]。本例肿瘤行BRAF、ALK和p53免疫组化标记，BRAF和ALK均阴性，p53为野生型。此外，有研究发现西方患者亦可发生AKL和BRAF基因突变[7]。

细支气管腺瘤需与多种肺肿瘤鉴别。(1)黏液性囊腺瘤：囊腔内充满黏液，囊腔被覆分泌黏蛋白的高柱状上皮，缺乏双层细胞结构。(2)浸润性黏液腺癌：缺乏连续的基底细胞层和纤毛细胞。(3)腺泡型腺癌：表现为腺样结构，间质粗大的胶原纤维，其细胞构成和形态亦不同于细支气管腺瘤。(4)高分化乳头状腺癌：缺乏纤毛细胞。(5)具有微乳头结构的腺癌：缺乏双层细胞结构，微乳头簇缺乏纤毛上皮，p40和TTF-1等免疫组化有助于鉴别。此外，该肿瘤还需与黏液表皮样癌、支气管腺型乳头状瘤和发生在肺实质的支气管上皮化生进行鉴别。

术中快速冷冻病理诊断细支气管腺瘤非常困难。Chang等[3]报道9例肿瘤行术中快速冷冻病理检查，7例被诊为腺癌。冷冻切片准确识别纤毛非常困难，最可靠的诊断线索就是识别连续的基底细胞层。因此我们要提高对该病的认识，才可能作出正确诊断，避免过度治疗。