高剂量缬沙坦治疗老年糖尿病肾脏疾病的临床分析

权亚梅，李斌，任怡

1.攀枝花市中心医院老年科，四川攀枝花617000；2.上海市普陀区中医医院内科，上海200062

糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病最主要的微血管并发症之一，临床以尿蛋白增多、肾小球血管受损和肾小球滤过率下降等为主要症状，若不及时采取对症治疗，会迅速进展为终末期肾病，给患者的健康造成严重威胁[1,2]。尤其老年DKD患者多合高血压、衰弱等病症，随着病情进展会加重对靶器官的损伤。因此，对老年群体的DKD 进行早期诊断及治疗是逆转患者肾损害的关键。缬沙坦是一种特异性的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，具有良好的降压、肾脏保护作用，其疗效在糖尿病伴高血压、DKD的联合治疗中得到证实[3]。既往研究发现，高剂量缬沙坦可明显改善老年DKD 伴高血压患者的血压及心肾功能，但有关高剂量缬沙坦临床疗效的作用机制研究报道较少[4]。基于此，本研究以103 例老年DKD患者为对象，探究了高剂量缬沙坦治疗老年DKD 的临床疗效，并分析其对患者血糖水平、肾功能、胰岛素抗体水平的影响，以探讨其临床疗效的可能机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月-2020年10月攀枝花市中心医院门诊及病房收治的老年DKD患者103 例，根据随机数字表法分为观察组（n=56）和对照组（=47）。纳入标准：（1）临床检查符合《糖尿病肾病防治专家共识（2014 版）》[5]中有关DKD 的诊断标准；（2）患者性别不限，年龄≥60 岁；（3）患者及其家属知情同意，均签署知情同意书；（4）近期未接受其他药物治疗患者。符合以上全部标准的患者纳入本研究。排除标准：（1）经检查存在心、肝等脏器功能障碍患者；（2）合并恶性肿瘤、自身免疫性疾病患者；（3）存在原发性肾脏疾病、肾动脉硬化、狭窄或泌尿系统感染患者；（4）存在认知功能障碍，难以配合研究者。具有上述任1 标准的患者不纳入本研究。本研究经医院伦理委员会批准。2 组患者的性别、年龄、身体质量指数（BMI）、糖尿病病程、DKD 分期和基础疾病等临床基线资料比较差异无统计学意义（>0.05），具有可比性。见表1。

1.2 治疗方法 所有患者均接受常规对症治疗，包括口服降糖药物、皮下胰岛素注射控制血糖，钙离子拮抗剂或神经节阻滞剂控制血压等，同时给予患者饮食干预、运动锻炼等综合治疗。在此基础上，对照组患者接受缬沙坦（北京诺华制药有限公司，国药准字H20040217，规格80 mg×7 s）80 mg/d 治疗，每日清晨服用，1 次/d；观察组患者接受缬沙坦160 mg/d 治疗，每日清晨服用，1 次/d。4 周为1 个疗程，2 组患者均连续治疗3 个疗程。

1.3 观察指标与方法（1）临床疗效：治疗3 个月后，对2 组患者的临床疗效进行评估。疗效评估标准：临床症状基本消失，尿白蛋白/肌酐（ACR）和24 h 尿蛋白定量（24 h UTP）水平下降幅度≥50%为显效；临床症状部分改善，ACR 和24hUTP 水平下降幅度≤50%为有效；临床症状未改善，各项指标无变化甚至有加重趋势为无效。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。（2）血糖水平：分别于治疗前后取患者空腹外周静脉血5 mL，低温下3500 r/min 离心10 min 后分离血清，低温保藏待测。采用全自动血液生化分析仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，BS-280 型）检测患者的空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2 h PG）和糖化血红蛋白（HbAlc）水平。（3）肾功能水平：分别与治疗前后采用全自动生化分析仪（瑞士罗氏有限公司，Modular P800 型）检测患者的血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）和2 微球蛋白（ 2-MG）水平；患者排空膀胱后留取尿液，采用速率散射比浊法[6]检测患者尿白蛋白水平，计算ACR 值。（4）胰岛素抗体水平：分别于治疗前后采用酶联免疫吸附法[7]检测患者谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）、胰岛细胞抗体（ICA）和胰岛素抗体（IAA）阳性率，试剂盒均由深圳亚辉龙生物科技有限公司提供。阳性判断标准：S/CO≥1.0，即GADA（样本A405 nm/阴性对照A405 nm）≥3.0，ICA、IAA（样本A405 nm/阴性对照A405 nm）≥2.50 为阳性[8]。（5）血钾及血压情况：分别于治疗前后采用全自动血液生化分析仪检测患者血钾水平，测量并记录患者的收缩压（SBP）和舒张压（DBP）。

1.4 统计学分析 采用SPSS20.0 统计软件对数据进行分析。以均数±标准差（±s）表示计量资料，经正态性检验与方差齐性检验后，正态分布且方差齐性的计量资料，2 组间比较行独立样本 检验，组内比较用配对样本 检验；以例数和百分率表示计数资料，采用检验；等级资料行秩和检验。<0.05 为差异有统计学意义。

表1 2 组患者临床基线资料比较

2 结果

2.1 2 组患者临床治疗效果比较 观察组患者的治疗总有效率明显高于对照组（<0.05）。见表2。

表2 2 组患者临床治疗效果比较[例(%)]

2.2 治疗前后2 组患者血糖水平比较 治疗前，2 组患者的血糖水平比较差异无统计学意义（>0.05）；治疗后，观察组的FPG 水平明显降低（<0.05），2 h PG 和HbA1c 水平无明显变化（<0.05），对照组治疗前后的FPG、2 h PG 和HbA1c 水平无明显变化（>0.05）；治疗后，观察组的FPG 水平低于对照组（<0.05），2 组患者的2 h PG 和HbA1c 水平比较，差异无统计学意义（>0.05）。见表3。

表3 治疗前后2 组患者血糖水平比较（±s）

表3 治疗前后2 组患者血糖水平比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*<0.05

组别 FPG（mmol/L）治疗前 治疗后HbA1c（%）治疗前 治疗后观察组（ =56）对照组（ =47）2 h PG（mmol/L）治疗前 治疗后images/BZ_110_275_1877_298_1903.png9.28±2.23 9.17±1.74 0.275 0.784 7.83±1.95*8.71±1.88 2.227 0.028 12.91±3.65 12.65±2.84 0.398 0.692 11.84±2.86 12.04±3.16 0.351 0.726 8.75±1.89 8.65±2.04 0.181 0.857 8.07±2.03 8.18±2.17 0.277 0.782

2.3 治疗前后 2 组患者肾功能水平比较治疗前，2 组患者的肾功能水平比较差异无统计学意义（>0.05）；治疗后，2 组患者的BUN、-MG 和ACR 水平均明显下降（<0.05），且观察组的BUN、-MG 和ACR水平均低于对照组（<0.05）。两组患者的Scr 水平比较，无明显差异（>0.05）。见表4。

表4 治疗前后2 组患者肾功能水平比较（±s）

表4 治疗前后2 组患者肾功能水平比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*<0.05

组别 Scr（ mol/L）治疗前 治疗后ACR（mg/g）治疗前 治疗后观察组（ =56）对照组（ =47）BUN（mmol/L）治疗前 治疗后2-MG（mg/L）治疗前 治疗后2images/BZ_110_275_2408_298_2434.png101.43±18.37 99.87±19.45 0.418 0.677 98.63±15.48 96.54±11.63 0.762 0.448 11.31±2.37 11.24±2.54 0.144 0.885 7.25±1.45*8.93±1.26*6.214<0.001 1.48±0.33 1.53±0.28 0.820 0.414 0.71±0.36*0.86±0.31*2.242 0.027 398.76±42.43 405.78±38.65 0.871 0.386 299.83±50.25*340.76±41.31*4.487<0.001

2.4 治疗前后2 组患者胰岛素抗体表达水平比较治疗前，2 组患者的胰岛素抗体阳性检出率比较，差异无统计学意义（>0.05）；治疗后，2 组患者的ICA 阳性检出率均明显下降，观察组患者的GADA、IAA 阳性检出率明显下降（<0.05），且观察组的GADA、I CA 和IAA 阳性检出率低于对照组（<0.05）。见表5。

表5 治疗前后2 组患者胰岛素抗体表达水平比较[例(%)]

2.5 治疗前后 2 组患者血钾及血压水平比较治疗前，2 组患者的血钾、SBP、DBP 水平比较无明显差异（>0.05）；治疗后，2 组患者的SBP、DBP 明显下降（<0.05），且观察组SBP、DBP 低于对照组（<0.05）；治疗后，观察组血钾水平较治疗前升高（<0.05），但与对照组比较，差异无统计学意义（>0.05），见表6。

3 讨论

研究认为，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活化、肾脏血流动力学异常、免疫炎症反应等在DKD的发生发展中起到重要作用[9]。缬沙坦是临床常用的高血压治疗药物，可与血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）受体特异性结合，促进血管平滑肌松弛，改善血管收缩，从而发挥降压作用；而缬沙坦抑制Ang Ⅱ的药理机制也对肾小球细胞有一定保护作用，故缬沙坦也被应用于DKD 的辅助治疗[10]。

本研究结果显示，观察组患者的治疗总有效率为91.07%显著高于对照组的74.47%，且治疗后观察组的FPG 水平明显低于对照组，提示高剂量缬沙坦可进一步提高DKD 的临床疗效，更好地改善老年DKD患者的FPG 水平。长期高血糖状态是DKD 发生及进展的驱动力，缬沙坦可通过提高机体内脏脂肪素、脂联素等脂肪组织内源性分泌物的水平，纠正机体糖脂代谢紊乱状态，并通过影响胰岛素释放和胰岛素敏感性，发挥控制DKD 患者的FPG 水平的作用[11,12]；此外，缬沙坦在抑制RAAS 活性的同时，还会产生舒血管效应，降低肾小球压力，对肾功能起到保护作用，这也在一定程度上改善了老年DKD患者的临床症状，而高剂量的缬沙坦可进一步发挥降压降糖作用，提高临床治疗效果。

表6 治疗前后2 组患者血钾及血压水平比较（±s）

表6 治疗前后2 组患者血钾及血压水平比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*<0.05

组别 血钾（mmol/L）治疗前 治疗后DBP（mmHg）治疗前 治疗后观察组（ =56）对照组（ =47）SBP（mmHg）治疗前 治疗后images/BZ_111_243_2952_266_2975.png4.52±0.91 4.51±1.02 0.101 0.920 4.98±1.43*4.72±1.33 0.949 0.345 150.18±13.47 151.62±15.48 0.505 0.615 120.68±9.42*124.64±8.78*2.192 0.031 96.23±8.76 96.41±9.18 0.090 0.928 74.23±9.64*79.25±9.87*2.604 0.011

综上所述，高剂量缬沙坦在治疗老年DKD 方面疗效确切，能有效改善患者的FPG 水平，促进肾功能恢复，且对胰岛细胞功能损伤具有一定保护效应，值得临床推广与应用。但本研究纳入研究对象较少、研究时间较短，尚存在不足之处，有待后续扩大样本量，延长研究时间以进一步深入研究。