度洛西汀联合米氮平治疗老年抑郁症伴失眠的临床分析

强亮，程祺，蔡占魁，李光耀，张敏

1．中国解放军联勤保障部队第904 医院常州医疗区，江苏常州213000；2．复旦大学附属上海市第五人民医院神经内科，上海200040

抑郁症是较常见的一种精神障碍疾病，患者往往会出现明显的长时间的心境低落[1]。有调查显示[2]，老年人抑郁症的患病率约16%。究其原因，可能因老年人多有慢性病、兴趣爱好较少、家庭经济条件差、缺乏子女的关爱等导致抑郁的发生。大部分抑郁症患者会伴有失眠症状，入睡困难、睡眠浅、多梦等。度洛西汀的人体生物利用度较高，药效明显，常被临床用于对抑郁症的治疗[3]，然该药物早期不良反应比较明显，药物起效较慢，影响治疗效果，故寻求安全且高效的抑郁症治疗药物尤为重要。米氮平为去甲肾上腺素能和特异性5-HT 能抗抑郁药，具有独特的双重作用机制，对抑郁症各种类型均有较好的临床疗效，但临床鲜见报道。因此，本研究通过探讨中国解放军联勤保障部队第904 医院常州医疗区86 例老年抑郁症伴失眠患者以度洛西汀联合米氮平治疗的临床疗效，阐述其治疗老年抑郁症伴失眠症的临床价值，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2019年1月-2020年6月本院就诊的86 例老年抑郁症伴失眠患者的病例资料，其中接受度洛西汀单独治疗43 例为单独治疗组，接受度洛西汀联合米氮平治疗43 例患者为联合治疗组。联合治疗组中男性26 例，女性17 例，年龄为60～82岁，平均年龄为（66.7±6.5）岁；病程1～25 个月，平均病程为（8.4±2.1）个月，临床症状：入睡困难13例、睡眠持续性困难7 例、早醒13 例。单独治疗组中男性24 例，女性19 例，年龄61～83 岁，平均（67.0±6.3）岁；病程1～25 个月，平均病程为（8.2±2.3）个月，临床症状：入睡困难15 例、睡眠持续性困难7 例、早醒11 例。2 组一般资料差异无统计学意义（>0.05），可以进行对比分析。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：（1）年龄≥60 岁；（2）符合抑郁症的相关诊断标准[4]，并有失眠主诉者；（3）近期未使用过抗抑郁、镇静催眠及抗精神病药物；（4）汉密尔顿抑郁量表-17 项（HAMD-17）评分≥17分，匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分≥8 分；（5）无严重躯体或脑器质性疾病患者。符合以上全部标准的患者纳入本研究。

排除标准：（1）伴严重心肝肾肺功能不全、血液系统疾病、恶性肿瘤等患者；（2）有自杀倾向或行为者；（3）对药物、酒精依赖者；（4）对本研究所用药物严重过敏。具有上述任1 标准的患者不纳入本研究。

1.3 治疗方法 2 组治疗前均予安慰剂清洗1 周。单独治疗组患者予以度洛西汀（上海上药中西制药有限公司，国药准字H20061261，规格：20 mg/片）治疗，初始时给予患者口服30 mg，2 次/d，服药1 周后剂量增加到60mg。联合治疗组在单独治疗组的治疗基础上加用米氮平（哈尔滨三联药业股份有限公司，国药准字H20060702，规格15 mg/片）治疗，每晚临睡前给予患者口服1 片米氮平，服药1 周后增加到2 片，1 次/d。2 组疗程均为6 周。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 HAMD-17 评分与PSQI 评分 记录2 组治疗前、治疗6 周后的HAMD-17 评分、PSQI 评分。HAMD-17评分[5]低于7 分为无抑郁，评分高于24 分为重度抑郁，分值越高表明抑郁症状越严重。PSQI 评分[6]最高分为21 分，高于7 分为睡眠质量差，分值越低说明睡眠质量越好。

1.4.2 睡眠情况 对比2 组治疗前、治疗6 周后患者入睡时间、睡眠时间、夜间觉醒、主观睡眠质量、多梦情况。

1.4.3 血清中脑源性神经营养因子（BDNF）、去甲肾上腺素（NE）及血清中5-羟色胺（5-HT）水平 记录治疗前、治疗6 周后BDNF、NE、5-HT 水平，BDNF水平由检验科以酶联免疫吸附实验[7]测定，NE、5-HT 水平由荧光分光法[8]测定。

1.5 统计学分析 采用SPSS 26.0 统计软件进行数据分析。正态分布且方差齐性的计量资料用“±s”表示，2 组间比较行独立样本 检验，组内比较用配对样本检验；偏态分布的资料采取秩和检验。以例数和百分率表示计数资料，采用检验。<0.05 表示数据差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组HAMD-17 评分与PSQI 评分比较 治疗前，2组HAMD-17 评分与PSQI 评分均无统计学差异（>0.05）；治疗6 周后，2 组HAMD-17 评分与PSQI评分均低于同组治疗前，而联合治疗组HAMD-17 评分与PSQI 评分比单独治疗组均降低（<0.05），见表1。

表1 2 组HAMD-17 评分与PSQI 评分比较（±s）

表1 2 组HAMD-17 评分与PSQI 评分比较（±s）

项目 时间 单独治疗组( =43)联合治疗组( =43)images/BZ_157_2082_402_2104_425.pngHAMD-17 评分（分）PSQI 评分（分）治疗前治疗6 周后images/BZ_157_713_655_735_679.png治疗前治疗6 周后images/BZ_157_713_855_735_879.png26.38±1.58 8.52±1.25 58.131 0.000 16.84±1.16 8.73±1.03 34.282 0.000 26.49±1.48 6.18±1.02 74.095 0.000 16.67±1.25 5.18±1.00 47.068 0.000 0.333 9.511 0.654 16.216 0.740 0.000 0.515 0.000

2.2 2 组睡眠情况比较 治疗前，2 组入睡时间、睡眠时间、夜间觉醒、主观睡眠质量、多梦均无统计学差异（>0.05）；治疗6 周后，联合治疗组入睡时间比单独治疗组缩短，夜间觉醒、主观睡眠质量、多梦情况均优于单独治疗组，同时睡眠时间也较单独治疗组延长（<0.05），见表2。

表2 2 组睡眠情况比较（±s）

表2 2 组睡眠情况比较（±s）

项目 时间 单独治疗组( =43)联合治疗组( =43)images/BZ_157_2082_1071_2104_1094.png入睡时间（min）睡眠时间（h）夜间觉醒（分）主观睡眠质量（分）多梦（分）治疗前治疗6 周后images/BZ_157_713_1332_735_1356.png治疗前治疗6 周后images/BZ_157_713_1532_735_1556.png治疗前治疗6 周后images/BZ_157_713_1732_735_1756.png治疗前治疗6 周后images/BZ_157_713_1932_735_1956.png治疗前治疗6 周后images/BZ_157_713_2132_735_2156.png86.87±12.41 55.12±7.45 14.384 0.000 3.17±1.38 5.09±1.26 6.737 0.000 2.39±0.61 1.37±0.49 8.548 0.000 1.77±0.93 1.46±0.33 2.060 0.042 1.61±0.54 1.22±0.33 4.041 0.000 87.20±10.81 31.63±4.29 31.332 0.000 3.18±1.36 6.58±1.45 11.215 0.000 2.41±0.64 0.83±0.35 14.203 0.000 1.75±0.90 1.19±0.32 3.844 0.000 1.62±0.52 0.73±0.11 10.980 0.000 0.131 17.917 0.034 5.086 0.148 5.880 0.101 3.852 0.087 9.237 0.896 0.000 0.973 0.000 0.882 0.000 0.920 0.000 0.931 0.000

2.3 2 组BDNF、NE 及5-HT 水平比较 治疗前，2 组BDNF、NE 及5-HT 水平无差异（>0.05）；治疗后，2 组BDNF、NE、5-HT 水平均高于同组治疗前，而联合治疗组患者的上述指标比单独治疗组均得到改善（<0.05）。见表3。

表3 2 组BDNF、NE 及5-HT 水平比较（±s）

表3 2 组BDNF、NE 及5-HT 水平比较（±s）

项目 时间 单独治疗组( =43)联合治疗组( =43)images/BZ_157_2082_2363_2104_2387.pngBDNF（pg/mL）NE（ g/L）5-HT（ g/mL）治疗前治疗6 周后images/BZ_157_713_2613_735_2637.png治疗前治疗6 周后images/BZ_157_713_2813_735_2837.png治疗前治疗6 周后images/BZ_157_713_3013_735_3037.png4.28±1.27 5.10±1.33 2.924 0.004 0.23±0.06 0.44±0.10 11.808 0.000 78.84±10.35 94.73±13.17 6.221 0.000 4.31±1.24 5.87±1.56 5.133 0.000 0.25±0.04 0.56±0.12 16.071 0.000 78.92±11.02 124.15±16.63 14.867 0.000 0.111 2.463 1.819 5.038 0.035 9.094 0.912 0.016 0.073 0.000 0.972 0.000

3 讨论

有调查结果显示[9]，抑郁症发病率达11%，而抑郁症患者中伴有失眠的约78%。老年抑郁症患者多表现为情绪低落、思维迟缓，严重的甚至会出现妄想、幻觉等症状，若伴有失眠症状，则会进一步加重精神障碍症状，不仅影响患者的身心健康，甚至会诱发患者自杀。因此，对于老年抑郁症伴失眠患者的治疗，应及时缓解抑郁症状，改善其睡眠质量，这样才能有效提高患者的预后，避免疾病复发。

本研究通过对比发现联合治疗组治疗后HAMD-17 评分与PSQI 评分均明显低于同组治疗前，联合治疗组治疗后HAMD-17 评分与PSQI 评分比单独治疗组均明显降低；联合治疗组入睡时间比单独治疗组明显缩短，夜间觉醒、主观睡眠质量、多梦情况均优于单独治疗组，同时睡眠时间也较单独治疗组延长等，说明度洛西汀与米氮平联合用药可以改善老年抑郁症伴失眠患者的抑郁症状、睡眠障碍。究其原因，度洛西汀是一种SNRIs 类新型抗抑郁药，对NE、5-HT 的选择性较高，可以增强NE 递质系统以及5-HT递质系统的神经传导，从而增加人体大脑、脊髓里的NE、5-HT 浓度，起到抗抑郁的作用，还能改善患者认知功能、睡眠质量[10]。米氮平是一种中枢突触前膜受体拮抗剂，可对NE、5-HT 起到双重作用，能对突触前膜受体产生拮抗，使受体的兴奋性降低[11]。研究显示[12]，中枢NE、5-HT 水平以及受体功能降低是引起抑郁症发生的主要原因。度洛西汀与米氮平联合用药，可促使5-羟色胺2（5-HT2）受体兴奋，从而改变睡眠结构起到催眠的效果，治疗失眠、。

本研究另一结果显示，治疗后，2 组BDNF、NE、5-HT 水平均高于同组治疗前，而联合治疗组上述指标比单独治疗组改善更为明显。提示度洛西汀联合米氮平用药可以刺激机体使其产生神经营养因子，使各神经递质间保持平衡，从而起到抗抑郁、改善睡眠质量的作用。BDNF 作为神经营养因子，可影响到机体记忆、睡眠、大脑神经元可塑性等，并控制情绪及睡眠；NE 作为调节睡眠的关键单胺类递质，遍布中枢NE 神经纤维，并会与5-HT 产生对立、协调，促使“觉醒-睡眠”周期的形成；5-HT 水平可反映出中枢活动状态，能影响机体的情绪、睡眠、觉醒[13]。米氮平在抑制5-HT 神经元末梢受体的同时，还可增加5-HT 和NE 神经递质的释放；加上米氮平和组胺受体有较强的亲和力，有较好的镇静、催眠效果，且不会导致过度镇静[14]。

本研究创新之处在于增加观察指标，根据实验室指标及睡眠质量等指标数据，分析药物作用的详细原因，使疗效更加直观化，更具说服力。为控制研究可能出现的偏倚，本研究在选择病例时尽可能做到了，收集信息客观有效，注意病例及对照的均衡性，然而研究仍存在一定不足之处，受样本量、时间等因素的制约，未能够对该治疗方案的远期疗效及不良反应做出深入考察研究，后续工作中可延长研究时间、增加样本量，为临床应用与推广提供可靠的事实依据，进而提高治疗效果。

综上所述，度洛西汀联合米氮平治疗老年抑郁症伴失眠的临床效果显著，可以减轻抑郁症状，改善患者睡眠情况及血清中神经因子BDNF、NE 和5-HT 水平，临床意义重大。