长链非编码RNA MIAT在心血管疾病发生发展中的研究进展

顾艳霞 刘信信 蔡璐 刘强

[摘要] 长链非编码RNA是一类转录本长度超过200 bq的功能性RNA，广泛存在于多种组织和细胞中，其具有多种生物学功能，在心血管系统的发育及病理生理过程中发挥着关键的调节作用。心肌梗死相关转录本是长链非编码RNA中的一员，近年来，越来越多的研究结果显示，心肌梗死相关转录本通过参与细胞增殖、调亡、迁移、自噬、氧化应激等多条通路介导冠心病、心房颤动、糖尿病性心肌病、心脏肥大、高血压等心血管疾病的发生发展。对其作用机制的深入研究，有助于使心肌梗死相关转录本成为心血管疾病中一种新型生物学标志物或药物治疗靶点。

[关键词] 心肌梗死相关转录本;心血管疾病;机制;治疗;研究进展

[中图分类号] R541          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2021）07-0183-05

Research progress of long non-coding RNA MIAT in the occurrence and development of cardiovascular diseases

GU Yanxia   LIU Xinxin   CAI Lu   LIU Qiang

Cardiology Department， the First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou   310006， China

[Abstract] Long-chain non-coding RNA is a type of functional RNA with a transcript longer than 200 bq， which is widely present in a variety of tissues and cells. It has a variety of biological functions and plays a key regulatory role in the development and pathophysiology of the cardiovascular system. The myocardial infarction-related transcript is a member of the long non-coding RNA. In recent years， more and more studies have shown that myocardial infarction-related transcripts mediate the occurrence and development of cardiovascular diseases such as coronary heart disease， atrial fibrillation， diabetic cardiomyopathy， and heart hypertrophy and hypertension by participating in multiple pathways such as cell proliferation， apoptosis， migration， autophagy， and oxidative stress. An in-depth study of its mechanism of action will help myocardial infarction-related transcripts become a new biological marker or drug treatment target in cardiovascular diseases.

[Key words] Myocardial infarction association transcript; Cardiovascular disease; Mechanism; Treatment; Research progress

心血管疾病（Cardiovascular disease，CVD）的發病率和致死率居全球首位，统计发现因CVD死亡的人数约占全球总死亡人数的1/3。导致CVD患者死亡的主要病因为缺血性心脏病、高血压性心脏病、心肌病、卒中、风湿性心脏病和心房颤动等[1]。目前认为CVD与基因异常表达存在密切关系，但其机制尚不明确。长链非编码RNA（Long noncoding RNA， LncRNA）是一类长度超过200 bq的功能性RNA，在细胞生理和病理活动中发挥重要作用，具有多种生物学功能，可从表观遗传、转录水平和转录后水平调控疾病相关基因表达。大量研究结果显示，LncRNA可参与调节心脏发育、缺血性心脏病、心肌病、心律失常及心力衰竭等多种心血管疾病的发生发展，因此也被认为是治疗心血管疾病的重要靶点[2]。心肌梗死相关转录本（Myocardial infarction association transcript，MIAT）是一种重要的与心脏相关的长链非编码RNA，研究证实MIAT参与多种疾病的病理生理过程，包括心血管系统疾病如心肌梗死、神经系统疾病如精神分裂症、癌症如胃癌、内分泌系统疾病如糖尿病性心肌病及其他疾病如慢性淋巴细胞性白血病等[3-7]。但是越来越多的研究结果显示，MIAT与冠心病、心房颤动、糖尿病性心肌病、心脏肥大、高血压等疾病存在密切关系，有望成为心血管疾病的新型生物学标志物，故本文对MIAT在心血管疾病发生发展中的研究进展综述如下。

1 MIAT的概述

MIAT也被称为RNCR2或Gomafu[8-9]，是早期发现的与心肌梗死相关的长链非编码RNA之一，其位于人染色体22q12.1，长度为30051 bp。在2006年，Ishii等[3]通过使用52 608单倍型的单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphisms，SNP）标志物进行大规模病例对照研究，发现在心肌梗死的易感部位可分离出一种完整的新基因，该基因被命名为MIAT;体外蛋白质翻译分析结果显示，MIAT不编码任何蛋白质，只是一个功能性的RNA。此外，MIAT属于核保留LncRNA，其位于新的亚核域中，并呈点状分布在整个核中，与核基质有关，包含7个外显子，也可以剪接产生十多个同工型。相对于两栖动物而言，MIAT在胎盘哺乳动物中是高度保守的，其不仅在胎儿、小鼠脑中高表达，还在成年人脑神经元中持续表达[9]。

2 MIAT的基本作用机制

2.1参与转录后调控

剪切因子1（Splicing factor 1，SF1）是参与RNA前体剪接形成预剪接复合体早期发挥功能的蛋白质之一。MIAT含有多个UACUAAC串联重复序列，该序列是酿酒酵母内含子内的共有分支点序列。MIAT通过与内源性内含子竞争分支点与SF1结合，且其与SF1结合的亲和力高于哺乳动物中分支点序列，从而影响体外剪接反应的动力学[10]。

2.2参与转录调控

根据生物信息学软件JASPAR的预测，有些转录因子可通过与MIAT启动子区域结合而影响MIAT的表达。环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protrin，CREB）作为其中的转录因子之一，是一种调节基因转录的蛋白质，并在调控缺氧诱导的心肌细胞凋亡中起到关键作用[11]。研究结果显示，CREB可以与MIAT启动子上的4个潜在结合位点相互作用，以抑制MIAT的表达，从而促进Akt/Gsk-3β活化，减少缺血/再灌注诱导的心肌细胞凋亡[12]。

2.3参与ceRNA调控

Salmena等[13]在2011年首次提出竞争性内源RNA（Competing endogenous RNA，ceRNA）假说，即LncRNA通过微小RNA（microRNA，miRNA）应答元件与miRNA竞争性结合，影响miRNA靶基因mRNA的表达水平。在复杂的基因调控网络中，ceRNA假说已经作为一种重要的功能模式。大量研究已证实，MIAT也作为一种内源性海绵体竞争性结合miRNA，进而发挥对mRNA的去抑制作用。

3 MIAT在心血管疾病中的作用及机制

3.1 MIAT与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）是一种动脉壁慢性炎症性疾病，其发病机制一般归因于内皮细胞、巨噬细胞及血管平滑肌细胞等多种细胞类型的改变及相互作用[14]。而动脉粥样硬化斑块的堆积会造成管腔的狭窄，或因其不稳定而出现破裂、出血、脱落形成血栓阻塞血管，导致血管急性事件的发生。目前主要通过使用他汀类药物来控制血脂稳态，尽管能起到一定的治疗作用，但对于AS的治疗效果仍不理想。因此，迫切需要寻找新的分子机制，提供新的治疗靶点，以期达到降低AS死亡率的目的。

Arslan等[15]在对20例患者的动脉粥样硬化性冠状动脉及非动脉粥样硬化性乳内动脉中5个LncRNA（包括MIAT）表达水平的检测中，发现MIAT在动脉粥样硬化斑块中的表达明显升高。血管内皮细胞损伤引起的内皮功能障碍是AS发生和发展的早期阶段，MIAT是调节内皮细胞功能的重要因子，其通过充当ceRNA，与miR-150和血管内皮生长因子形成反馈环，抑制内皮细胞凋亡，从而促进内皮细胞的增殖、迁移及病理性血管的形成，造成内皮细胞功能障碍[16]。另外，血管内皮细胞功能障碍导致内皮细胞通透性改变，巨噬细胞积聚并释放炎症因子，然后平滑肌细胞被激活，开始增殖和迁移，同时伴随脂蛋白沉积，使斑块的稳定性减弱，而MIAT在此过程中起重要的调节作用。Ye等[17]在对AS晚期小鼠模型的研究中发现MIAT主要定位在斑块内的巨噬细胞中，其表达水平明显增加，而MIAT基因敲除可明显减小斑块内坏死核的大小，并通过增强病灶区巨噬细胞对凋亡细胞的清除，从而增加斑块的稳定性。其潜在机制是MIAT作为ceRNA通过海绵化miR-149-5p正向调控抗吞噬分子CD47的表达，以抑制晚期动脉粥样硬化的胞吞作用，从而加速动脉粥样硬化斑块的進展及不稳定性。Sun等[18]发现MIAT通过激活PI3K/Akt信号通路促进AS小鼠炎症因子（IL-1b、IL-6、TNF-α）的聚集，并且上调了AS小鼠的血脂水平，促进动脉粥样硬化斑块形成及增加斑块内脂质含量。Zhong等[19]在氧化修饰低密度脂蛋白（OX-LDL）诱导的血管平滑肌细胞模型中发现MIAT的表达明显上调。MIAT作为miR-181b的ceRNA，能够促进其靶基因STAT3的表达，以抑制血管平滑肌细胞凋亡，加速细胞周期进程，促进细胞增殖，从而加速AS的发展。因此，MIAT通过调节内皮细胞、巨噬细胞、血管平滑肌细胞和脂质代谢的功能，参与AS的发生发展，也从基因转录调控水平了解动脉粥样硬化的发病机制，为动脉粥样硬化的防治拓展思路。

3.2 MIAT与心血管疾病

3.2.1 MIAT与冠心病  冠心病是由动脉粥样硬化斑块引起的冠状动脉狭窄或阻塞导致的心肌缺血缺氧或坏死。冠状动脉血管造影一直是诊断冠心病的“金标准”，但其属于有创检查，对操作者技术要求高，且费用昂贵。现阶段缺乏操作简单、方便且廉价的检查方法对体检或疑诊病例进行筛选。

Tan等[20]采用定量逆转录聚合酶链反应方法检测冠心病患者和健康志愿者血清中的MIAT浓度，发现冠心病患者血清中的MIAT显著增加，并通过多变量分析证明血清MIAT是冠心病的独立危险因素（OR=2.687，95%CI 1.683～7.468，P=0.001）。另一项研究通过ROC曲线分析MIAT在诊断冠心病患者是否存在严重冠状动脉病变、多支病变或高Gensini评分（>20）时的敏感性和特异性，结果显示，MIAT在检测严重冠状动脉病变方面比较敏感（AUC 0.888±0.020，灵敏度95.5%，特异度72.7%），而对于多支病变（AUC 0.562±0.060，灵敏度51.4%，特异度51.7%）、高Gensini评分（AUC 0.510±0.056，灵敏度51.1%，特异度51.8%）的敏感性和特异性较差[21]。因此，MIAT在预测冠心病及冠脉病变严重程度中均具有诊断价值，有望成为冠心病非侵入性诊断的新型标志物。

3.2.2 MIAT与心肌梗死  心肌梗死是冠心病中常见的危重症，其特点是缺血和氧化应激导致的心肌损伤，如不及时干预，患者将发生左心室心肌重塑和慢性心力衰竭，因此需要敏感度和特异度均较高的快速诊断方法。

Ishii等[3]在心肌梗死患者中发现MIAT中有6个SNPs可能与心肌梗死易感性紧密相关，而另一项研究也显示，MIAT中有2个SNPs rs5752375和rs9608515与中国汉族人群心肌梗死间存在显著相关性[22]，提示MIAT与心肌梗死的发病机制显著相关。Zang等[23]将成年雄性C57/BL6小鼠进行冠脉结扎后发现其血清MIAT进行性升高，约24 h达到峰值，在2 d后恢复到基线，且与心梗面积相关。Azat等[24]的研究结果显示，MIAT与肌酸激酶和肌钙蛋白T呈正相关，ROC分析证实MIAT与肌钙蛋白T具有相同的诊断价值，即MIAT有可能成为诊断心肌梗死的新型生物标志物。

心肌梗死后出现的细胞外基质沉积导致心肌纤维化和心肌收缩功能障碍，造成不利的心肌结构和功能重构。心肌梗死后患者的超声心动图显示左心室明显扩张，主要表现为舒张期和收缩期左心室内径增加，舒张期和收缩期室间隔厚度降低，使射血分数和缩短分数明显减少，而MIAT基因敲除后可以减缓这种变化，改善心肌梗死后的心脏功能，其潜在机制为MIAT基因敲除可使miRNA-24表达上调，从而下调miRNA-24靶基因转化生长因子-β1（TGF-β1）和纤维化相关基因弗林蛋白酶（Furin）的表达，并抑制梗死灶周围组织中纤维化相关蛋白Ⅰ型、Ⅲ型胶原蛋白的生成和心脏成纤维细胞的增殖，从而抑制左心室重构[25-26]。另一项研究结果显示，MIAT主要在左心室的成纤维细胞中表达，并与多个参与左心室重塑的编码基因相关[23]。Vausort等[26]对入组的414名心肌梗死患者进行4个月的随访发现62名患者（19%）射血分数≤40%，Logistic回归分析结果显示，MIAT是左心室功能不全的显著单变量预测因子，提示MIAT在心肌梗死后左心室结构和功能重构中发挥重要的促进作用，可能为心肌梗死的预后治疗提供新的靶点。

3.3 MIAT与心脏肥大

心脏肥大是心脏对生理或病理负荷增加的代偿性反应，可在其初始阶段维持心脏功能。然而，持续性心脏肥大主要与适应不良的心肌肥大和心脏重塑有关，这最终导致心脏顺应性下降，增加心力衰竭及心源性猝死的风险[27]。心脏肥大的主要特点是心肌细胞的肥大和收缩蛋白的增加，而研究证实MIAT参与了心肌细胞肥大的病理过程。

对血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）诱导的小鼠心肌肥厚模型的研究结果显示，MIAT可以促进心肌细胞肥大，其通过抑制自噬通路相关蛋白AMPK、mTOR、LC3的表达，从而抑制AngⅡ诱导的心肌肥大细胞自噬[28]。研究证实miRNA-150过表达可抑制心钠素、脑钠素和β-肌球蛋白重链等AngⅡ诱导的细胞肥大标志物基因上调，抑制心肌细胞肥大表型和总蛋白质合成，从而抑制心肌肥大。MIAT中有3个miRNA-150的結合位点，可对miRNA-150产生海绵吸附作用，从而消除miRNA-150抗心肌肥厚的作用[29]。Li等[30]也证实MIAT可以通过与miR-150-5p竞争性结合调控P300的表达从而调节异丙肾上腺素（ISO）诱导心肌细胞肥大的发生。此外，Toll样受体4（Toll-like receptors 4，TLR4）表达增加心脏的氧化应激及线粒体功能障碍，促进炎症因子的产生，参与心肌肥大和功能障碍的过程[31]。有研究结果显示，在AngⅡ诱导的心肌肥大细胞中，MIAT和TLR4高表达，miRNA-93低表达，而TLR4是miRNA-93直接靶点，从ceRNA机制上证实MIAT作为miRNA-93的内源性海绵，能够正向调节TLR4的表达，促进心肌肥大的发展[32]。因此，MIAT作为ceRNA参与心脏肥大的病理过程，这为探索心脏肥大的分子机制及寻找潜在的治疗靶标提供了一种新的研究视角。

3.4 MIAT与心房颤动

心房颤动是一种常见的心律失常，最终可能导致心力衰竭、卒中的发生率和病死率明显增加，其特征是电重构、收缩重构和结构重构[33]。目前的治疗方法主要包括药物治疗和导管消融，了解心房颤动发病的分子机制非常重要。

Yao等[34]的研究结果显示，MIAT在心房颤动患者和心房颤动大鼠模型血清中的表达均显著增加。下调MIAT的表达有效地抑制了心房颤动大鼠的电重构过程，即缩短心房颤动大鼠的QRS、QT和PR间期，延长心房有效不应期及缩短心房颤动持续时间等。进一步的研究结果显示，MIAT与miRNA-133a-3p有2个结合位点，MIAT下调可使miRNA-133a-3p的表达上调，从而抑制胶原蛋白Ⅰ、胶原蛋白Ⅲ、结缔组织生长因子和转化生长因子-β1的表达及心肌细胞凋亡，从而影响心房结构重构的进展。因此MIAT在心房颤动及心房颤动诱导的心肌纤维化中起到重要作用，其能否成为心房颤动的治疗靶点，需要进一步探究MIAT在心房颤动中的分子机制。

3.5 MIAT与糖尿病性心肌病

糖尿病性心肌病是一种独立于冠状动脉疾病、高血压及重大心脏瓣膜病的以代谢障碍及心功能障碍为特征的糖尿病心血管并发症，其病理表现为心肌细胞凋亡、心肌细胞肥大及心肌纤维化等，能导致心脏结构和功能异常[35]。研究结果显示，MIAT参与糖尿病性心肌病的病理发展，可能为糖尿病性心肌病提供新的治疗靶点。

Zhou等[6]的研究结果显示，MIAT在糖尿病性心肌病大鼠模型中的表达水平明显上调。MIAT可能通过与miR-22-3p结合起到海绵吸附作用，使miR-22-3p的靶基因促凋亡相关基因DAPK2的表达上调，从而促进心肌细胞凋亡。同时MIAT敲除可以明显缩短高血糖诱导的左心室舒张末期和收缩末期内径，并提高其射血分数。因此，MIAT敲除可以减少糖尿病性心肌病大鼠的心肌细胞凋亡并改善左心室功能。

3.6 MIAT與高血压

高血压（Hypertension，HT）作为常见的人类慢性疾病，是心血管疾病发生的重要危险因素。高血压的病因比较复杂，涉及环境与遗传因素、内皮细胞功能障碍、氧化应激、炎症等，在高血压的发生发展中起着核心作用[36]。MIAT可能参与高血压的病理生理过程，但其具体作用机制尚不清楚。

近期有研究采用Sanger基因测序，筛查高血压患者血浆中MIAT的表达谱变化，结果显示MIAT中共有7个SNPs，其中SNP rs150465374基因型与高血压的发生具有显著相关性（P=0.02），并可作为高血压发病的独立因素[37]。此外，Azat等[24]对急性心肌梗死患者的研究结果也显示MIAT与高血压有关。虽然尚未有研究描述MIAT在高血压中的作用机制，但有研究结果显示，MIAT可通过与miR-124b竞争性结合，从而调节血管紧张素转换酶基因的表达，并且MIAT敲除可以抑制血管内皮生长因子诱导的细胞凋亡、增殖和迁移[38]。

综上所述，MIAT与多种心血管疾病的发生密切相关，为了解心血管疾病提供了一个新的视角，为药物的研发与基因靶向治疗拓展了思路，而寻找具有高敏感性及高特异性的生物标志物一直是心血管疾病领域的研究热点。LcnRNA可以稳定存在于多种环境条件中，在多种疾病的早期诊断和预后中体现了其独特的价值[39]。目前的研究结果显示，MIAT有望成为心血管疾病中的一种新型生物标志物，但其临床应用尚需探讨其在疾病中的特异性，并在人体实验中加以验证。MIAT主要作为ceRNA调节下游相关靶基因的表达，并参与细胞增殖、调亡、自噬、氧化应激、脂质代谢等，促进动脉粥样硬化斑块形成、心肌纤维化及心肌肥大等病理过程，从而参与心血管疾病的发生。除miRNA的负反馈机制外，MIAT在心血管疾病的发病机制中的其他作用仍不明确，需要进一步研究其在心血管疾病中的其他生物特性和作用机制，有望使MIAT成为心血管疾病中新的药物治疗靶点。

[参考文献]

[1] Joseph P，Leong D，Mckee M，et al.Reducing the global burden of cardiovascular disease[J].Circulation Research，2017，121（6）：677-694.

[2] Uchida S，Dimmeler S.Long noncoding RNAs in cardiovascular diseases[J].Circulation Research，2015，116（4）：737-750.

[3] Ishii N，Ozaki K，Sato H，et al.Identification of a novel non-coding RNA，MIAT，that confers risk of myocardial infarction[J].Journal of Human Genetics，2006，51（12）：1087-1099.

[4] Barry G，Briggs JA，Vanichkina DP，et al.The long non-coding RNA Gomafu is acutely regulated in response to neuronal activation and involved in schizophrenia-associated alternative splicing[J].Molecular Psychiatry，2014， 19（4）：486-494.

[5] Xu H，Zhou J，Tang J，et al.Identification of serum exosomal lncrna miat as a novel diagnostic and prognostic biomarker for gastric cancer[J].Journal of clinical laboratory analysis，2020，34（8）：e23 323.

[6] Zhou X，Zhang W，Jin M，et al.lncRNA MIAT functions as a competing endogenous RNA to upregulate DAPK2 by sponging miR-22-3p in diabetic cardiomyopathy[J].Cell Death & Disease，2017，8（7）：e2929.

[7] Sattari A，Siddiqui H，Moshiri F，et al.Upregulation of long noncoding RNA MIAT in aggressive form of chronic lymphocytic leukemias[J].Oncotarget，2014，7（34）：54 174-54 182.

[8] Blackshaw S，Harpavat S，Trimarchi J，et al.Genomic analysis of mouse retinal development[J].PLoS Biology，2004，2（9）：E247.

[9] Sone M，Hayashi T，Tarui H，et al.The mRNA-like noncoding RNA Gomafu constitutes a novel nuclear domain in a subset of neurons[J].Journal of Cell Science，2007， 120（15）：2498-2506.

[10] Hitomi T，Rei Y，Yuko H，et al.Competition between a noncoding exon and introns：Gomafu contains tandem UACUAAC repeats and associates with splicing factor-1[J].Genes to Cells，2011，16（5）：479-490.

[11] Wei K，Chen W.CREB Negatively regulates IGF2R gene expression and downstream pathways to inhibit hypoxia-induced H9c2 cardiomyoblast cell death[J].International Journal of Molecular Sciences，2015，16（11）：27 921-27 930.

[12] Cong L，Su Y，Wei D，et al.Catechin relieves hypoxia/reoxygenation-induced myocardial cell apoptosis via down-regulating lncRNA MIAT[J].Journal of Cellular and Molecular Medicine，2020，24（3）：2356-2368.

[13] Salmena L，Poliseno L，Tay Y，et al.A ceRNA hypothesis：The rosetta stone of a hidden RNA language？[J].Cell，2011，146（3）：353-358.

[14] Nabel EG，Braunwald E.A tale of coronary artery disease and myocardial infarction[J].New England Journal of Me-dicine，2012，366（1）：54-63.

[15] Arslan S，Berkan C，Lalem T，et al.Long non-coding RNAs in the atherosclerotic plaque[J].Atherosclerosis，2017，266（7）：176-181.

[16] Yan B，Yao J，Liu JY，et al.LncRNA-MIAT regulates microvascular dysfunction by functioning as a competing endogenous RNA[J].Circulation Research，2015，116（7）：1143-1156.

[17] Ye ZM，Yang S，Xia YP，et al.LncRNA MIAT sponges miR-149-5p to inhibit efferocytosis in advanced atherosclerosis through CD47 upregulation[J].Cell Death & Disease，2019，10（2）：138.

[18] Sun G，Li Y，Ji Z.Up-regulation of MIAT aggravates the atherosclerotic damage in atherosclerosis mice through the activation of PI3K/Akt signaling pathway[J].Drug Deliv，2019，26（1）：641-649.

[19] Zhong X，Ma X，Zhang L，et al.MIAT promotes proliferation and hinders apoptosis by modulating miR-181b/STAT3 axis in ox-LDL-induced atherosclerosis cell models[J].Biomedicine & Pharmacotherapy，2018（97）：1078-1085.

[20] Tan J，Liu S，Jiang Q，et al.LncRNA-MIAT increased in patients with coronary atherosclerotic heart disease[J].Cardiol Res Pract，2019（25）：6 280 194.

[21] Toraih EA，El-Wazir A，Alghamdi SA，et al.Association of long non-coding RNA MIAT and MALAT1 expression profiles in peripheral blood of coronary artery disease patients with previous cardiac events[J].Genetics and Molecular Biology，2019，42（3）：509-518.

[22] Ma R，He X，Zhu X，et al.Promoter polymorphisms in the lncRNA-MIAT gene associated with acute myocardial infarction in Chinese Han population：A case-control study[J].Bioscience Reports，2020，40（2）：BSR20 191 203.

[23] Zang J，Zhang L，Vausort M，et al.Identification of candidate long non-coding RNAs in response to myocardial infarction[J].BMC Genomics，2014，15（1）：1-15.

[24] Azat M，Huojiahemaiti X，Gao R，et al.Long noncoding RNA MIAT：A potential role in the diagnosis and mediation of acute myocardial infarction[J].Molecular Medicine Reports，2019，20（6）：5216-5222.

[25] Qu X，Du Y，Shu Y，et al.MIAT is a pro-fibrotic long non-coding RNA governing cardiac fibrosis in post-infarct myocardium[J].Scientific Reports，2017（7）：42 657.

[26] Vausort M，Wagner DR，Devaux Y.Long noncoding RNAs in patients with acute myocardial infarction[J].Circulation Research，2014，115（7）：668-677.

[27] Oka T，Akazawa H，Naito A T，et al.Angiogenesis and cardiac hypertrophy：Maintenance of cardiac function and causative roles in heart failure[J].Circulation Research，2014， 114（3）：565-571.

[28] Zeng Z，Pan Y，Wu W，et al.Myocardial hypertrophy is improved with berberine treatment via long non-coding RNA MIAT-mediated autophagy[J].The Journal of Pharmacy and Pharmacology，2019，71（12）：1822-1831.

[29] Zhu XH，Yuan YX，Rao SL，et al.LncRNA MIAT enhances cardiac hypertrophy partly through sponging miR-150[J].European Review for Medical and Pharmacological Sciences，2016，20（17）：3653-3660.

[30] Li Z，Liu Y，Guo X，et al.Long noncoding RNA myocardial infarction associated transcript is associated with the microRNA-150-5p/p300 pathway in cardiac hypertrophy[J].International Journal of Molecular Medicine，2018，42（3）：1265-1272.

[31] Katare PB，Bagul PK，Dinda AK.Toll-like receptor 4 inhibition improves oxidative stress and mitochondrial health in isoproterenol-induced cardiac hypertrophy in rats[J].Frontiers in Immunology，2017（8）：719.

[32] Li Y，Wang J，Sun L，et al.LncRNA myocardial infarction-associated transcript（MIAT）contributed to cardiac hypertrophy by regulating TLR4 via miR-93[J].European Journal of Pharmacology，2018（818）：508-517.

[33] Maurits A，Jannie A，Ulrich S.Electrical，contractile and structural remodeling during atrial fibrillation[J].Cardiovascular Research，2002，54（2）：230‐246.

[34] Yao L，Zhou B，You L，et al.LncRNA MIAT/miR-133a-3p axis regulates atrial fibrillation and atrial fibrillation-induced myocardial fibrosis[J].Molecular Biology Reports，2020，47（4）：2605-2617.

[35] Aneja A，Tang W，Bansilal S，et al.Diabetic cardiomyopathy：Insights into pathogenesis，diagnostic challenges，and therapeutic options[J].The American Journal of Medicine，2008，121（9）：748-757.

[36] Konukoglu D，Uzun H.Endothelial dysfunction and hypertension[J].Advances in Experimental Medicine and Biology，2017（956）：511-540.

[37] 張业欣，闫波，马如超.LncRNA MIAT基因单核苷酸多态性在高血压中的相关性分析[J].临床检验杂志，2019， 37（12）：919-922.

[38] Bai Y，Wang W，Zhang Y，et al.LncRNA MIAT suppression alleviates corneal angiogenesis through regulating miR-1246/ACE[J].Cell Cycle，2019（18）：661-669.

[39] Poller W，Dimmeler S，Heymans S，et al.Non-coding RNAs in cardiovascular diseases：Diagnostic and therapeutic perspectives[J].Eur Heart J，2018，39（29）：2704-2716.

（收稿日期：2020-05-18）