奈达铂联合吉西他滨对卵巢癌患者白细胞下降与Th1、Th2类细胞因子水平的影响

刘小立

【摘要】 目的：探讨奈达铂联合吉西他滨对卵巢癌患者白细胞下降与Th1、Th2类细胞因子水平的影响。方法：选取2016年10月-2019年10月本院收治的卵巢癌患者124例，应用随机数字表法将其分为研究组和对照组，各62例。两组均进行基础治疗，对照组应用奈达铂治疗，研究组应用奈达铂联合吉西他滨治疗。比较两组患者的治疗效果、不良反应发生情况以及治疗前后Th1、Th2类细胞因子水平。结果：治疗后研究组治疗效果显著优于对照组，且不良反应发生率低于对照组（P<0.05）。治疗前，两组IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-4、IL-6以及IL-10水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，研究组IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-4、IL-6以及IL-10水平均显著优于对照组（P<0.05）。结论：卵巢癌患者应用吉西他滨联合奈达铂治疗，效果显著，不仅能降低不良反应的发生率，还可以改善Th1、Th2类细胞因子水平，延缓卵巢癌疾病的进展，值得临床上大力推广。

【关键词】 奈达铂 吉西他滨 卵巢癌 白细胞 细胞因子

[Abstract] Objective： To investigate the effects of Nedaplatin combined with Gemcitabine on leukocyte decline and the level of Th1 and Th2 cytokines in patients with ovarian cancer. Method： A total of 124 cases of ovarian cancer patients admitted to our hospital from October 2016 to October 2019 were selected， they were divided into study group and control group by random number table method， 62 cases in each group. Both groups received basic treatment， the control group was treated with Nedaplatin， the research group was treated with Nedaplatin combined with Gemcitabine. The therapeutic effect， the incidence of adverse reactions and the levels of Th1 and Th2 cytokines before and after treatment were compared between two groups. Result： After treatment， the therapeutic effect was significantly better than that in the control group， and the incidence of adverse reactions in the study group was lower than that in the control group （P<0.05）. Before treatment， there were no statistical significance in the levels of IL-2， IFN-γ， TNF-α， IL-4， IL-6 and IL-10 between two groups （P>0.05）. After treatment， the levels of IL-2， IFN-γ， TNF-α， IL-4， IL-6 and IL-10 in the study group were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. Conclusion： Gemcitabine combined with Nedaplatin has a significant effect on ovarian cancer patients， which can not only reduce the occurrence of adverse reactions， but also improve the levels of Th1 and Th2 cytokines and delay the progression of ovarian cancer， which is worthy of great clinical promotion.

[Key words] Nedaplatin Gemcitabine Ovarian cancer Leukocyte Cytokines

First-authors address： Grand Hospital， Jiamusi University， Jiamusi 154000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.03.019

卵巢癌是女性人群中較为常见的一种疾病，而且在晚期卵巢癌死亡率极高，占全部妇科肿瘤疾病死亡率的47%左右，临床卵巢癌发病年龄一般在50岁且大多数患者为老年人，由于该病早期症状不明显，只是单纯出现腹部肥胖、腹胀等症状，而大部分的患者在确诊时已经处于晚期[1]。临床研究表明，当体内存在肿瘤时，其细胞因子系统就会发生异常，Th1、Th2类细胞因子水平就会出现失调情况，而Th1与Th2分泌的相关细胞因子会对细胞毒T淋巴细胞（CTL）起到一定作用[2]。因此本文采用奈达铂联合吉西他滨治疗卵巢癌患者，效果较为理想。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年10月-2019年10月本院收治的卵巢癌患者124例。（1）纳入标准：①2个月内未接受过化疗、激素等方法治疗;②无其他肿瘤疾病史;③无其他妇科疾病;④均经过影像学技术检测、腹水穿刺等确诊为卵巢癌。（2）排除标准：①存在认知功能障碍;②存在化疗禁忌证;③处在妊娠期或哺乳期。应用随机数字表法将其分为研究组和对照组，各62例。患者均知情同意签署本研究，且经过医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 基础治疗 对患者均进行平衡水电解质、止吐以及保肝等一系列基础治疗，在治疗后均给予患者常规护理干预，讲解疾病相关知识并进行心理疏导。

1.2.2 对照组 在上述治疗的基础上采用奈达铂（生产厂家：江苏奥赛康药业有限公司，批准文号：国药准字H20064295，规格：50 mg）进行治疗，具体剂量为将80 mg/m2的奈达铂与500 mL浓度为0.9%氯化钠注射液进行混合使用，静脉滴注，2次/d，21 d为一周期，连续治疗4个周期。

1.2.3 研究组 在对照组基础上采用吉西他滨（生产厂家：北京协和药厂，批准文号：国药准字H20103523，规格：0.2 g）进行治疗，具体剂量为在患者化疗的第1、8、21天将800～1 000 mg/m2的吉西他滨与500 mL浓度为0.9%氯化钠溶液进行混合使用，静脉滴注，1次/d，连续治疗4个周期。

1.3 观察指标及判定标准

1.3.1 比较两组治疗效果与不良反应发生情况 疗效判定标准，完全缓解（CR）：经治疗后肿瘤病灶完全消失;部分缓解（PR）：经治疗后肿瘤病灶缩小超过50%，且未发生新病灶;进展（PD）：治疗后肿块增大超过25%并且发现新病灶;无变化（NC）：经治疗后未出现明显好转，并且肿瘤缩小了25%～50%[3-4]。总有效=CR+PR。记录患者治疗后出现的血小板下降、白细胞下降以及恶心呕吐不良反应发生例数，并计算不良反应发生率。

1.3.2 比较两组治疗前后Th1类细胞因子水平 采集患者清晨空腹静脉血5 mL，然后以3 000 r/min进行离心，将上层血清置于2 mL EP管中，并放置在-80 ℃環境中以此进行备检。其中白细胞介素2（IL-2）、γ干扰素（IFN-γ）以及肿瘤坏死因子α（TNF-α）测定均采用酶联免疫吸附（ELISA）实验及配套试剂盒（上海酶联生物科技有限公司）[5]。

1.3.3 比较两组治疗前后Th2类细胞因子水平 其中白细胞介素4（IL-4）、白细胞介素6（IL-6）以及白细胞介素10（IL-10）测定均采用ELISA实验及配套试剂盒[6]。

1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 研究组62例，年龄34～58岁，平均（46.3±4.8）岁;病程4～12个月，平均（7.4±2.6）个月;其中32例为浆液性腺癌，30例为黏液性腺癌;依据FIGO分级：21例为Ⅰ期，22例为Ⅱ期，19例为Ⅲ期。对照组62例，年龄33～59岁，平均（46.4±4.7）岁;病程5～14个月，平均（7.5±2.5）个月;其中31例为浆液性腺癌，31例为黏液性腺癌;依据FIGO分级：22例为Ⅰ期，19例为Ⅱ期，21例为Ⅲ期。两组患者的年龄、病程等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗效果与不良反应发生情况比较 治疗后研究组治疗效果显著优于对照组（字2=4.956，P<0.05），且不良反应发生率低于对照组（字2=4.138，P<0.05），见表1。

2.3 两组治疗前后Th1类细胞因子水平比较 治疗前，两组IL-2、IFN-γ以及TNF-α水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，研究组IL-2、IFN-γ以及TNF-α水平均显著优于对照组（P<0.05）。见表2。

2.4 两组治疗前后Th2类细胞因子水平比较 治疗前，两组IL-4、IL-6以及IL-10水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，研究组IL-4、IL-6以及IL-10水平均显著优于对照组（P<0.05）。见表3。

3 讨论

卵巢癌是一种发生在生殖器官卵巢的恶性肿瘤疾病，其发病率仅低于子宫颈癌和子宫体癌，该病也是造成女性癌症患者死亡的五大因素之一[7]。在卵巢癌所有疾病类型中上皮性卵巢癌占90%左右，上皮性卵巢癌多见于绝经女性[8]。现阶段卵巢癌的发病机制仍不明确，有学者认为卵巢癌发病机制可能与家族遗传和内分泌因素有关[9]。卵巢癌在早期进行诊断比较困难，由于大部分患者在确诊时已经处于晚期，还存在腹腔转移等情况，因此大部分患者就失去了早期治疗的机会。临床治疗肿瘤疾病多采用减灭手术或化疗进行治疗，随着近年来有研究发现应用减灭手术其5年生存率不断下降，因此对于晚期肿瘤患者主要以化疗治疗为主[10]。大多数患者对化疗比较敏感，而且由于自身的肿瘤异质性等因素，治疗的效果也存在差异。Th细胞能够分泌不同功能细胞因子，临床根据其功能的不同将其分成Th1、Th2等类细胞因子[11]。其中Th1可以分泌出IL-2、IFN-γ以及TNF-α等细胞因子，而这些因子则可提高细胞免疫功能[12]。Th2可以分泌出IL-4、IL-6以及IL-10等细胞因子，而上述因子则可提高体液免疫功能。患者体内抗肿瘤免疫的主要方式为细胞免疫，而IL-2可以刺激自然杀伤细胞（NK）或者是CTL的杀瘤活性;IFN-γ存在抗肿瘤和免疫调节的效果;TNF-α能够让肿瘤细胞出现凋亡，使肿瘤细胞出现萎缩死亡。当人体内未出现异常情况时，Th细胞就会处在一个平衡状态，随着卵巢癌的发展就会使平衡状态遭到一定破坏[13]。随着医疗技术的不断发展，抗肿瘤药物也在不断创新，其中奈达铂和吉西他滨药物逐渐被应用于治疗卵巢癌患者当中，从而受到了人们的广泛关注。

吉西他滨作为一种细胞周期特异性的药物，可以防止卵巢肿瘤细胞从分裂间期1（G1）向DNA合成期（S期）发展，在一定程度上可以在核苷激酶的转化下成为活性代谢物，代谢物可以和DNA链进行竞争性的结合，抑制DNA链的快速延长，从而使细胞出现凋亡。同时吉西他滨可以抑制DNA合成细胞毒的效果，不仅具有自我强化的作用，还可以增加活性代谢物的浓度。有研究显示，铂类药物对卵巢癌、食管癌以及小细胞肺癌等癌症具有较为理想的治疗效果，而且毒性也比较低[14]。奈达铂是一种新型的铂类抗肿瘤药，能够直接破坏肿瘤细胞的DNA产物，提高抗肿瘤活性。该药物的水溶性是顺铂的十倍，不仅具有消化道毒性、肾毒性轻、抗瘤谱较广以及不良反应少等特点，而且卵巢癌患者对于奈达铂药物的耐受性也比较好。临床有研究显示，铂类抗肿瘤药物与吉西他滨联合应用能够起到一定的协同作用，而且还可以改善患者治疗效果，具有安全性[15]。本研究结果显示，治疗后研究组治疗效果显著优于对照组（P<0.05），且不良反应发生率低于对照组（P<0.05）。表示奈达铂联合应用吉西他滨治疗卵巢癌患者疗效确切，不良反应少，可改善白细胞降低情况。

在肿瘤的疾病发展中免疫反应和炎症反应发挥着十分重要的作用。IL-2作为一种T细胞的生长因子，是由CD4+T细胞产生的，可以诱导相关免疫细胞的表达来发挥出调节作用[16]。IFN-γ通过分泌出的免疫因子，从而控制肿瘤血管的形成，在一定程度上减少肿瘤细胞出现增殖的情况[17]。TNF-α水平的提高可以提高患者炎症反应的发生率，当患者出现损伤时，TNF-α水平就会出现明显上升，从而控制患者体内的免疫系统功能，使得患者的病情加重。本研究结果显示，治疗后研究组IL-2、IFN-γ以及TNF-α等Th1类细胞因子水平均显著优于对照组（P<0.05）。表示应用奈达铂和吉西他滨两种药物治疗卵巢癌患者可以显著改善Th1类细胞因子水平。

当Th2细胞出现漂移后，浸润淋巴细胞就会形成大量的IL-4，IL-4是造成IL-10分泌的启动因子，在一定程度上可以促进卵巢癌患者体内的肿瘤细胞形成IL-10。临床研究表明，IL-4和IL-10不仅可以控制Th1类细胞进行應答，还可以介导Th2类细胞因子的发育，能够避免细胞的免疫应答受到抑制，从而形成一个恶性循环[18]。IL-6是Th2类细胞因子的重要成分，是一种重要的免疫调节细胞因子，具有多种生物学活性，可以在抗肿瘤免疫功能中起到关键作用[19]。卵巢癌等恶性肿瘤疾病与IL-6存在密切联系，如果IL-6水平出现失调，就会影响患者体内的内环境，致使免疫功能出现异常，从而加重卵巢癌患者的病情。其中IL-10由Th2细胞因子产生的，可以控制细胞因子的产生[20]。本研究结果显示，治疗后研究组IL-4、IL-6以及IL-10等Th2类细胞因子水平均显著优于对照组（P<0.05）。表示奈达铂联合吉西他滨应用治疗可以改善患者的Th2类细胞因子水平。

综上所述，对卵巢癌患者应用吉西他滨联合奈达铂治疗效果显著，可降低不良反应的发生，还可以改善Th1、Th2类细胞因子水平，延缓卵巢癌疾病的进展，值得临床上大力推广。

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（收稿日期：2020-05-29） （本文编辑：姬思雨）