奥氮平对乳腺癌患者蒽环类药物化疗止吐效果研究

杜晓薇， 杜 成， 刘渤娜， 屈淑贤， 郑振东

1.锦州医科大学，辽宁 锦州 121000；2.北部战区总医院 肿瘤科，辽宁 沈阳 110016

乳腺癌是世界范围内女性最常见的恶性肿瘤之一，且发病率逐年递增[1-2]。乳腺癌患者的治疗方法包括手术、放疗、化疗及靶向治疗等。其中，阿霉素+环磷酰胺/表柔比星+环磷酰胺(AC/EC)方案是常规推荐的化疗方案之一，但其属高致吐化疗方案，化疗所致恶心呕吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV)较为明显。CINV是肿瘤化疗过程中一种常见的不良反应，严重呕吐还可能导致患者水电解质失衡，营养缺乏及失眠，大大降低患者治疗受益[3]。阿瑞匹坦联合5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)3受体拮抗剂和地塞米松的三联止吐方案是缓解乳腺癌CINV的常用治疗手段，可大大降低CINV发生率。有研究报道，奥氮平可通过拮抗多巴胺和5-HT受体等多种神经递质受体进一步缓解CINV的发生[4-5]。本研究旨在探讨奥氮平联合或不联合三联止吐方案对接受蒽环类药物治疗的乳腺癌患者的止吐效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取自2017年3月至2020年3月在北部战区总医院首次接受AC/EC化疗方案的49例乳腺癌患者为研究对象。纳入标准：经组织病理学明确诊断为乳腺癌；年龄20～80岁；美国东部肿瘤协作组(eastern cooperative oncology group,ECOG)评分≤2分；确诊后首次治疗；无糖尿病、消化性溃疡及严重心脏病，无严重器官衰竭，无免疫缺陷；血常规检查：肝肾功能、电解质均正常；化疗前24 h内均未出现呕吐，也未使用其他止吐药或镇静剂；无原发性中枢神经系统恶性肿瘤，无脑转移，无消化道阻塞，未进行放射治疗等。排除标准：非首次化疗；化疗前24 h需口服止吐药；有化疗禁忌证；有药物精神依赖；长期使用激素；恶性体腔积液。根据止吐方案将患者分为常规组(n=32)与观察组(n=17)。观察组患者年龄41～64岁，平均年龄(53.8±7.7)岁；平均体质量指数(24.1±2.0)kg/m2；肿瘤分期：Ⅱ期8例，Ⅲ期9例；ECOG评分：0分15例，1分2例。常规组患者年龄40～65岁，平均年龄(52.6±7.5)岁；平均体质量指数(23.6±1.9)kg/m2；肿瘤分期：Ⅱ期10例，Ⅲ期22例；ECOG评分：0分29例，1分3例。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法 观察组患者接受奥氮平、阿瑞匹坦、盐酸帕洛诺司琼、地塞米松四联止吐方案，具体方法及剂量：奥氮平5.00 mg，1次/d(d1～d3)；阿瑞匹坦125.00 mg(d1)，80.00 mg(d2～d3)；帕洛诺司琼0.25 mg(d1)；地塞米松6.00 mg(d1～d3)。常规组患者接受阿瑞匹坦、盐酸帕洛诺司琼、地塞米松三联止吐方案，具体方法及剂量：阿瑞匹坦125.00 mg(d1)，80.00 mg(d2～d3)；帕洛诺司琼0.25 mg(d1)；地塞米松6.00 mg(d1～d3)。

1.3 观察指标 比较两组患者在整体期、急性期及延迟期的CINV发生率、完全缓解率及止吐药物不良反应发生率。急性期CINV为用药后24 h内发生，延迟期CINV为用药后24～120 h发生，整体期为用药后0～120 h发生。完全缓解为不呕吐且未使用急救药物[6]。所有评价均在化疗第1周期进行。

2 结果

2.1 两组化疗后不同时期恶心、呕吐发生情况比较 观察组在急性期、延迟期与整体期的恶心、呕吐发生率均低于常规组，但组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组化疗后不同时期恶心、呕吐发生情况比较/例(百分率/%)

2.2 两组不同时期CINV完全缓解情况比较 观察组化疗后在急性期、延迟期及整体期的CINV完全缓解率均高于常规组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 两组化疗后不良反应发生情况比较 两组患者嗜睡、失眠、头痛、便秘、疲劳、厌食的不良反应发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。其中，两组患者的便秘与疲劳的不良反应发生率较高。见表3。

表2 两组不同时期CINV完全缓解情况比较/例(百分率/%)

3 讨论

目前，化疗仍然是恶性肿瘤的主要治疗策略之一，其倾向于遍布全身并且已经转移的晚期癌症，约70%的癌症患者接受化疗。若无有效干预措施，CINV发生率将高达70%～80%[7]。CINV不仅降低了患者对化疗的依从性，导致治疗不能按时完成或停止，而且会导致厌食、营养缺乏，甚至水电解质紊乱，直接影响患者的短期疗效及生活质量[8-9]。如何进一步缓解CINV的症状，特别是针对高致吐性化疗方案，依然是目前研究的热点。

表3 两组化疗后不良反应发生情况比较/例(百分率/%)

目前指南推荐，对于接受中度至高度致吐化疗方案的患者的恶心呕吐症状，应用5-HT3受体拮抗剂、地塞米松和神经激肽(neurokinin,NK)-1拮抗剂可有效降低CINV的发生[4,10]。其中，NK-1受体拮抗剂可通过与P物质竞争性结合NK受体在延迟期发挥止吐作用；作用于5-HT受体的药物主要在急性期恶心呕吐的防治中发挥作用；而地塞米松的止吐机制尚不明确，目前多考虑与其抗炎和抑制5-HT释放有关[11-12]。基于5-HT3受体拮抗剂、地塞米松和NK-1拮抗剂三药联合的临床研究也显示了高达69.35%的恶心呕吐防治效果与低毒性，进一步证明三药联合止吐的确切效果[13]。

奥氮平是一种新型非典型抗精神病药物，可阻断与催吐通路相关的多种受体，包括多巴胺D1、D2、D3、D4受体，5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3和5-HT6受体，组胺H1受体和多种毒蕈碱受体[14-15]。Navari等[16]研究报道，奥氮平在预防急性CINV和迟发性CINV均有较好的疗效，并推测5-HT2C受体的阻断直接有助于CINV的改善。Kawazoe等[6]的研究回顾性分析了来自日本乳腺癌患者的数据，这些患者已进行了1个周期的蒽环类药物治疗，并接受了阿瑞匹坦、帕洛诺司琼和地塞米松联合或不联合奥氮平治疗，结果表明，奥氮平联合三药止吐方案在完全缓解及呕吐防治方面较单纯三联止吐方案更有优势，进一步证明了四联止吐方案的可行性。

奥氮平具有镇静、增加食欲、增加体质量的作用，可有效缓解肿瘤患者的失眠、抑郁、食欲不佳等不良反应，进一步提高治疗效果及生存质量。嗜睡是与奥氮平相关的不良反应之一。本研究中，观察组与常规组嗜睡发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；但奥氮平组患者的睡眠质量有所改善，这可能有助于缓解患者的CINV症状；两组患者的失眠发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，这可能与本研究样本数量较小有关。奥氮平另一常见不良反应为疲劳。在本研究中，两组患者的疲劳发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，提示奥氮平的安全性良好，在能够取得更好止吐效果的同时不会对患者造成明显的不良反应。本研究结果还显示，观察组化疗后在急性期、延迟期及整体期的完全缓解率均高于常规组，差异有统计学意义(P<0.05)，提示加入奥氮平的四联止吐方案可能使患者更加获益。上述研究结果表明奥氮平药物安全性良好，不良反应可控，患者耐受性好。

综上所述，奥氮平联合阿瑞匹坦、盐酸帕洛诺司琼、地塞米松的止吐方案可提高患者CINV的完全缓解率，且药物安全性良好，有助于改善患者化疗后生活质量，提高治疗依从性。