非透析男性慢性肾功能不全患者血清胰岛素样生长因子1、内皮素1与骨代谢指标的相关性研究*

张雪冰，康 省，荀靖琼

临沂市兰陵县人民医院：1.肾内科；2.内分泌科，山东临沂 277700；3.桂林医学院附属医院内分泌科，广西桂林 541000

慢性肾功能不全患者普遍存在骨代谢紊乱，随着病程的进展可能引起肾性骨病等并发症，严重影响患者的生活质量。国外有学者研究显示,胰岛素样生长因子(IGF-1)与骨密度(BMD)密切相关[1]。内皮素1(ET-1)在骨代谢、骨重塑及多种骨疾病的发病机制中起重要作用，参与调节导致骨代谢异常的多种细胞因子及激素水平[2-3]。本研究主要检测非透析男性慢性肾功能不全患者血清IGF-1、ET-1、骨钙素(BGP)、抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(TRACP-5b)水平，探讨IGF-1、ET-1与骨代谢指标的变化及相关性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2016年2月至2019年12月在临沂市兰陵县人民医院住院治疗的非透析男性慢性肾功能不全患者106例作为研究对象，所有患者均符合美国肾脏病基金会(NKF)/肾脏病预后质量倡议(DOQI)工作组制订的相关诊断标准。慢性肾功能不全病因：糖尿病肾病32例，高血压肾病40例，膜性肾病8例，慢性肾小球肾炎等其他原因肾病26例。排除标准：急性肾损伤、已行肾脏替代治疗、使用激素或影响骨代谢的药物、原发性甲状旁腺功能亢进、甲状腺疾病、肿瘤患者。所有患者根据BMD测定结果分为慢性肾功能不全不伴骨质疏松组(对照组，50例)和慢性肾功能不全伴骨质疏松组(观察组，56例)，所有骨质疏松患者符合骨质疏松诊断标准[4]，半年内未服用糖皮质激素、维生素D、钙剂等药物。选取同期体检健康的男性30例作为健康对照组。年龄、体质量指数(BMI)在3组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。本研究经临沂市兰陵县人民医院伦理委员会批准，研究对象签署知情同意书。

1.2观察指标

1.2.1一般血生化指标 肌酐(Cr，苦味酸法)、尿素氮(BUN，酶法)、胱抑素C(Cys C)、尿微量清蛋白/肌酐比值(ACR)采用美国贝克曼库尔特AU5800全自动生化分析仪检测。于清晨8：00采集所有受试者空腹静脉血5 mL，离心取上清液冻存于-70 ℃超低温冰箱备检。采用酶联免疫吸附试验法检测IGF-1、ET-1、BGP、TRACP-5b水平，试剂盒购自武汉华美生物工程有限公司，严格按照试剂盒说明书操作。

1.2.2BMD测定 采用美国NORLAND双能X线骨密度仪测定腰椎(L2～4)处的BMD。

2 结 果

2.13组血生化指标比较 与健康对照组比较，观察组和对照组患者的Cr、BUN、Cys C、ACR水平升高，且观察组较对照组升高更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.23组IGF-1、ET-1及骨代谢指标比较 与健康对照组比较，观察组和对照组IGF-1、BMD、BGP水平均明显降低，且观察组较对照降低更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。与健康对照组比较，观察组和对照组ET-1、TRACP-5b水平均明显升高，且观察组较对照组升高更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1 3组一般资料与血生化指标比较

表2 3组IGF-1、ET-1及骨代谢指标比较

2.3慢性肾功能不全伴骨质疏松患者IGF-1、ET-1与骨代谢指标、血生化指标、BMD的相关性 Pearson相关分析结果显示，慢性肾功能不全伴骨质疏松患者IGF-1与TRACP-5b、Cys C、Cr、BUN、ACR呈负相关(r=-0.795、-0.793、-0.722、-0.750、-0.822，均P<0.001)，与BMD、BGP呈正相关(r=0.851、0.778,均P<0.001)。慢性肾功能不全伴骨质疏松患者ET-1与BMD、BGP呈负相关(r=-0.838、-0.748，均P<0.001)，与TRACP-5b、Cys C、Cr、BUN、ACR呈正相关(r=0.822、0.742、0.763、0.676、0.770，均P<0.001)。见表3。

表3 慢性肾功能不全伴骨质疏松患者IGF-1、ET-1与骨代谢指标、血生化指标、BMD的相关性分析

2.4多元线性逐步回归分析 以BMD为因变量，以IGF-1、ET-1骨代谢、血生化结果等指标为自变量，进行多元线性逐步回归分析,结果显示，与BMD水平密切相关的影响因素为IGF-1、ET-1、BGP、TRACP-5b、Cys C(P<0.05)。见表4。

表4 影响BMD的多元线性逐步回归分析

3 讨 论

肾脏是机体调节骨代谢的重要器官之一，研究表明，慢性肾脏病在中国患病人数高达1.195 亿，患病率为10.8%[4-5],慢性肾脏病患者逐渐进展为终末期肾病，肾功能的恶化可引起骨代谢异常，包括骨强度、骨合成、骨转化、骨吸收等，骨代谢异常又受各种因素的影响，如细胞因子、炎症因子分泌异常，维生素D分泌不足等，进一步导致BMD降低，引起骨质疏松、病理性骨折等肾性骨病,严重影响患者的身体健康[6]。

IGF-1是一种多肽蛋白，可促进成骨细胞增殖、分化等，与成骨细胞上的IGF受体结合，参与软骨基质的合成、软骨细胞的增殖及机体成骨细胞分化，且抑制成骨细胞的凋亡，从而增加骨生成[7]。有研究显示，IGF-1与骨折风险密切相关[8]。ET-1可以引起肾脏血管的收缩，减少肾血液循环量，使肾小球滤过率下降，是一种作用效果很强的血管收缩剂，加速肾间质纤维化、肾小球硬化,从而引起肾组织缺血、缺氧，恶化肾功能[9]。孙建等[10]研究显示,ET-1与BMD和骨代谢指标密切相关,可能参与了骨质疏松的发病过程。因此，测定非透析男性慢性肾功能不全患者机体内IGF-1、ET-1与骨代谢水平，将有助于预测非透析慢性肾功能不全患者的骨质疏松情况。本研究结果显示，与健康对照组比较，观察组和对照组患者Cr、BUN、Cys C、ACR水平升高，且观察组较对照组升高更明显；观察组和对照组IGF-1、BMD、BGP水平均降低，且观察组较对照降低更明显；观察组和对照组ET-1、TRACP-5b水平均升高，且观察组较对照组升高更明显。提示IGF-1、ET-1水平变化与慢性肾功能不全伴骨质疏松导致的骨代谢水平变化密切相关。本研究结果还发现，非透析慢性肾功能不全伴骨质疏松患者IGF-1与TRACP-5b、Cys C、Cr、BUN、ACR呈负相关，与BMD、BGP呈正相关；ET-1与BMD、BGP呈负相关，与TRACP-5b、Cys C、Cr、BUN、ACR呈正相关。多元线性逐步回归分析结果显示，与BMD水平密切相关的影响因素为IGF-1、ET-1、BGP、TRACP-5b、Cys C。表明非透析男性慢性肾功能不全患者机体内IGF-1、ET-1水平发生紊乱，进一步加重患者机体骨代谢异常而导致骨质疏松病变的发生，本文研究结果与崔利文等[11]研究结果基本一致，IGF-I水平降低与BMD和BGP呈正相关，提示IGF-1参与患者的骨代谢异常。日本学者研究结果表明，血清IGF-I水平高往往具有较高的骨矿物质获取量[12]，而ET-1可以通过激活Wnt/β-catenin信号通路来减少聚集蛋白聚糖和SOX9的水平，降低软骨终板细胞胶原Ⅱ，可能导致椎间盘软骨端变性，发生椎间盘退变，导致骨质疏松[13]。有研究显示，补充维生素D可以改善骨代谢异常，使IGF-1消耗减少，甲状旁腺激素和C反应蛋白水平明显降低[14]。因此,监测机体IGF-1、ET-1及骨代谢指标可以预测非透析慢性肾功能不全患者发生骨质疏松的可能，有利于患者早期骨质疏松的诊断与治疗。

综上所述，IGF-1、ET-1水平变化与非透析男性慢性肾功能不全患者骨质疏松的发生、发展密切相关，低水平的IGF-1和高水平的ET-1可以导致骨代谢异常，可能是导致骨质疏松的危险因素。临床工作应加强IGF-1、ET-1的监测，对于低水平IGF-1和高水平ET-1的非透析慢性肾功能不全患者应该引起足够重视，采取必要的干预措施预防骨质疏松的发生。