伊布替尼联合CD19嵌合抗原受体T细胞治疗难治复发弥漫大B细胞淋巴瘤的临床研究

董 林， 王耀辉， 叶世光， 周莉莉， 李 萍， 梁爱斌

(1. 同济大学医学院，上海 200092; 2. 同济大学附属同济医院血液科，上海 200065)

弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lym-phoma, DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)中最常见的组织学亚型，在亚洲国家的发病率超过40%[1]。研究表明，58%～75%的DLBCL患者接受利妥昔单抗联合环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松(R-CHOP)一线方案化疗可获得完全缓解(complete response， CR)，但仍有50%的患者缓解后复发或对化疗不敏感。复发的患者虽可接受挽救性的大剂量化疗联合自体造血干细胞移植，但患者总体反应率和CR率不高[2-3]。对于大多数复发性或难治性DLBCL患者，常规化学免疫治疗方案仅能短暂控制疾病。原发性难治性疾病患者采用二线化疗方案治疗时极少能获得CR。随着嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T, CAR-T)治疗的兴起与成熟，CAR-T细胞治疗难治复发 DLBCL患者被广泛应用。

CAR-T细胞治疗是一种基因改造的自体免疫治疗方法。美国FDA已批准针对CD19的CAR-T 细胞(chimeric antigen receptor T cells recognizing CD19， CD19 CAR-T) 免疫治疗用于二线或二线以上全身治疗后复发或难治的DLBCL患者。临床研究显示，目前CD19 CAR-T细胞治疗对于难治复发DLBCL的缓解为40%～50%[4-5]，与此相对，CD19 CAR-T在治疗难治复发急性B淋巴细胞白血病中的缓解率高达83%[6]。这表明CD19 CAR-T细胞治疗对难治复发DLBCL的疗效尚有提高空间，如何提高CART治疗DLBCL的疗效成为当前的研究热点。

DLBCL可根据基因表达谱(gene expression profile, GEP)分为生发中心 B细胞样(GCB)和活化 B 细胞样(ABC)亚型。研究显示，两种亚型的5年无进展生存率(progression-free survival， PFS)和总体生存率(overall survival， OS)分别是 76%vs31%、80%vs45%[7]，因此，ABC亚型的DLBCL预后更差，现已成为难治复发DLBCL的主要类型。

CD79突变[8]、CBM复合体异常[9]、髓样分化初级应答基因88(MYD88)突变[10]、重组人肿瘤坏死因子α诱导蛋白3(TNFAIP3)功能缺失[11]导致的NF-κB通路的持续激活是ABC亚型的 DLBCL最具特色的分子病理学改变。……