日本胰腺协会《胰腺癌临床实践指南（2019）》更新解读*

刘光年 许静涌 杨尹默

日本胰腺协会（Japan Pancreas Society，JPS）在2006年首次发表《胰腺癌临床实践指南》（以下简称指南），并分别于2009年7月、2013年10月和2016年10月进行了3次修订，本次为第5次修订更新。该指南日语版在2019年7月发布，为向全世界介绍日本胰腺癌诊治模式，2020年3月指南的英文版以大纲模式在“Pancreas”杂志在线发表。此次更新，由来自不同领域的66 名专家组成修订委员会，历时2年时间修订完成，本次修订专家称之为胰腺癌患者诊治“最具标准化”的指南性文献［1-2］。

1 指南体例及表述形式

新版指南组织架构与既往版本基本一致。2016版指南首次引用了GRADE 评价系统，在本次修订中继续沿用。按照GRADE分级，将证据等级分为4级：A（强，真实结果非常接近预期）；B（中，真实结果比较接近预期）；C（弱，真实结果可能与预期不同）；D（极弱，真实结果可能与预期大不相同）。针对每个临床问题（clinical question，CQ），委员会通过严谨客观的流程，基于证据等级、利害平衡、患者偏好及成本获益等4 个方面，确定推荐强度，由肯定至否定以数字表述为：1=强，强烈推荐；2=弱，一般性推荐；3=弱，不推荐；4=强，强烈反对；5=不予评价。每条推荐意见后均有具体的投票结果以客观体现委员会成员的观点。

在分论叙述中，2016年版包括11 个板块，分别为：疾病概念（3 个CQ 和7 条推荐意见）、胰腺癌诊断（10个CQ和21条推荐意见）、可切除胰腺癌的手术治疗（11个CQ和13条推荐意见）、可切除胰腺癌的辅助治疗（4个CQ和6条推荐意见）、局部进展不可切除胰腺癌（1个CQ和1条推荐意见）、局部进展不可切除胰腺癌的放疗（5个CQ和7条推荐意见）、局部进展不可切除胰腺癌的化疗（4个CQ和5条推荐意见）、转移性胰腺癌的化疗（4个CQ和6条推荐意见）、转移性胰腺癌的放疗（1 个CQ 和1 条推荐意见）、支架治疗（5 个CQ 和7 条推荐意见）、姑息治疗（3 个CQ 和7 条推荐意见）。2019年版基于诊断和治疗两大方面，整合为6 个板块进行详述，更为简洁，分别为胰腺癌的诊断（15个CQ和15条推荐意见）、可切除性胰腺癌的治疗（13个CQ和16条推荐意见）、交界可切除胰腺癌的治疗（3个CQ和5条推荐意见）、局部进展期胰腺癌的治疗（9 个CQ 和17 条推荐意见）、转移性胰腺癌的治疗（6 个CQ 和17 条推荐意见）、支持与姑息治疗（10 个CQ和14条推荐意见）。见图1～3。

图1 胰腺癌诊断流程

图2 胰腺癌治疗流程

图3 不可切除胰腺癌化疗流程

2 胰腺癌的诊断

2.1 定性诊断

指南对目前常用的胰腺癌诊断措施做了详细评述，图1 为诊断流程。强烈推荐增强CT 作为首选诊断方法（强烈推荐，证据等级：B，同意率：100%）。其他影像学检查均作为一般性推荐，如超声（一般性推荐，证据等级：C，同意率：77%）；腹部MRI（一般性推荐，证据等级：C，同意率：90%）；超声内镜（endoscopic ultrasonography，EUS）（一般性推荐，证据等级：C，同意率：97%）。内镜逆行胰胆管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）相较于其他影像学手段，在鉴别胰腺癌早期与炎性病变所致的胰管狭窄方面更具优势（一般性推荐，证据等级：C，同意率：92%）。不推荐PET 作为定性诊断的首选检查方法（不推荐，证据等级：C，同意率：72%），其在排除区域淋巴结及远处转移方面更具意义。内镜超声引导下细针穿刺活检（EUS fine-needle aspiration，EUS-FNA）作为获取组织进行病理学诊断的方法，具有很高的敏感性与特异性，有助于鉴别诊断（一般性推荐，证据等级：B，同意率：78%）。对于胰管异常但影像学未发现肿瘤的患者，建议通过ERCP胰液连续抽吸细胞学活检，有助于早期诊断并可与炎性疾病相鉴别（一般性推荐，证据等级：D，同意率：92%），然而应特别注意ERCP 可能会导致急性胰腺炎的发生。指南强调，对于影像学诊断明确，具有切除指证的患者，术前无需病理学诊断，而对于术前影像上与炎症或其他肿瘤难以鉴别、拟行新辅助治疗的患者，以及不可切除胰腺癌需化疗的患者，获得组织学或病理学诊断是必要的。在活检技术的选择上，应首选EUS引导下穿刺活检。

2.2 肿瘤分期和可切除性评估

肿瘤分期和可切除性评估的标准遵循JPS《胰腺癌处理规约（第7版）》，强烈推荐增强CT进行肿瘤分期和可切除性的评估（强烈推荐，证据等级：B，同意率：97%），而使用增强MRI进行分期和可切除性的评估则被一般性推荐（一般性推荐，证据等级：C，同意率：90%）。当增强CT无法明确疾病分期和可切除性时，推荐EUS，EUS 在T 分期和血管侵犯的诊断中比增强CT 更具优势（一般性推荐，证据等级：C，同意率：86%）。对怀疑有远处转移的患者，推荐行PET检查，PET 对于远处转移的诊断优于CT（一般性推荐，证据等级：C，同意率：89%）。如果计划手术，但不能排除远处转移时，可行腹腔镜探查，有助于评估是否存在肝脏微小转移灶及是否合并有腹膜转移（一般性推荐，证据等级：C，同意率：81%）。术前评估患者的营养状况有助于预测远期预后和术后并发症的发生率（一般性推荐，证据等级：C，同意率：92%）。

3 胰腺癌的治疗

3.1 可切除胰腺癌的治疗

推荐在胰腺手术数量多的医学中心进行胰腺手术（一般性推荐，证据等级：B，同意率：51%）。目前尚不明确对于腹腔灌洗液肿瘤细胞阳性的患者，实施手术是否能使患者获益（不予评价，证据等级：D，同意率：85%）。尚不明确联合门静脉切除对改善预后的作用，但推荐联合门静脉/肠系膜上静脉切除以达到R0 切除（一般性推荐，证据等级：D，同意率：69%）。强烈反对预防性扩大淋巴结和神经丛清扫，无助于生存率的提高（强烈反对，证据等级：B，同意率：82%）。腹腔镜与开放胰十二指肠切除术比较，术中出血量更少、围术期输血率更低、住院时间更短，并且具有更长的无复发生存期。然而，这些结论多源于大型中心的低度恶性肿瘤患者的观察数据，尚不能明确腹腔镜手术是否适于胰腺癌患者。同时，日本腹腔镜胰十二指肠切除术不在医保支付范围内。综上，除特别设计的临床研究外，临床实践中不推荐对胰腺癌患者行腹腔镜胰十二指肠切除术（不推荐，证据等级：D，同意率：72%）。在其他脏器无受累且不需要联合血管切除的情况下，推荐腹腔镜远端胰腺切除术（一般性推荐，证据等级：D，同意率：79%）。术后不推荐常规行肠内营养治疗（不推荐，证据等级：C，同意率：55%）。对于80岁以上的患者，如果身体一般情况允许，仍建议手术治疗，但缺乏高级别证据，尚待进一步研究（一般性推荐，证据等级：D，同意率：92%）。为实现R0切除有时需行全胰腺切除术，被一般性推荐（一般性推荐，证据等级：C，同意率：76%）。由于胰岛素剂型和胰酶制剂的研究和应用，术后胰腺内、外分泌功能替代治疗的进展，全胰腺切除术后患者生活质量得以保证，围术期并发症发生率以及远期预后也与其他胰腺癌术式相近［3］。对胰腺癌术后患者建议长期规律随访，术后5年也应继续进行（一般性推荐，证据等级：D，同意率：74%）。

针对可切除胰腺癌患者，应用吉西他滨联合S-1行新辅助治疗，被一般性推荐（一般性推荐，证据等级：C，同意率：90%）。2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上发表了吉西他滨联合S-1方案应用于可切除性胰腺癌术前新辅助化疗的Ⅱ、Ⅲ期随机对照研究结果，本次更新引用了该研究结果［4］。强烈推荐术后行辅助化疗（强烈推荐，证据等级：A，同意率：95%）。首选S-1 单药方案（强烈推荐，证据等级：A，同意率87%），对于无法耐受S-1的患者，可选用吉西他滨单药方案（强烈推荐，证据等级：A，同意率78%）。吉西他滨联合卡培他滨方案、改良的FOLFIRINOX 方案（一般性推荐，证据等级：A，同意率分别为69%和74%）为一般性推荐。不推荐辅助同步放化疗（不推荐，证据等级：B，同意率：100%）。本次新增吉西他滨联合卡培他滨方案和改良的FOLFIRINOX 方案，因卡培他滨和FOLFIRINOX 方案尚未纳入日本医疗保险，所以2019年版指南仅做一般性推荐。2 项RCT 研究分别显示了吉西他滨联合卡培他滨方案（ESPAC-4 研究）、改良的FOLFIRINOX 方案与吉西他滨单药方案相比在总生存期上具有优势［5-6］。

3.2 交界可切除胰腺癌的治疗

对于交界可切除胰腺癌，推荐先行新辅助治疗，再评估是否可行根治性手术（一般性推荐，证据等级：C，同意率：89%）。指南建议应审慎进行联合腹腔干或肝总动脉切除（一般性推荐，证据等级：D，同意率分别为92%和87%），不推荐联合肠系膜上动脉切除（不推荐，证据等级：D，同意率79%）。推荐交界可切除胰腺癌患者术后行辅助化疗（一般性推荐，证据等级：C，同意率92%）。

3.3 局部进展期胰腺癌的治疗

并列推荐同步放化疗和单独化疗治疗局部进展期胰腺癌患者（一般性推荐，证据等级：D），两种方案强烈推荐和一般性推荐的同意率接近。推荐放疗联合氟尿嘧啶或吉西他滨方案（一般性推荐，证据等级：C），两者强烈推荐和一般性推荐的同意率接近。不推荐行选择性腹主动脉旁淋巴结照射（不推荐，证据等级：D，同意率100%）。不推荐放疗前诱导化疗（不推荐，证据等级：C，同意率76%）。推荐对有疼痛等局部症状的局部进展期患者行放疗或放化疗（一般性推荐，证据等级：C，同意率：95%）。

对于局部进展期不可切除胰腺癌患者的一线化疗方案，可选择吉西他滨单药、S-1 单药、FOLFIRINOX（氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康、奥沙利铂）、吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇等方案（一般性推荐，证据等级：C，同意率分别为83%、94%、89%和79%）。

对于一线方案治疗后进展的患者，推荐二线化疗方案（强烈推荐，证据等级：B，同意率：74%）。推荐在吉西他滨无效后使用包含氟尿嘧啶的方案（氟尿嘧啶+亚叶酸盐+伊立替康脂质体）；推荐在氟尿嘧啶无效后使用包含吉西他滨的方案（一般性推荐，证据等级：C，同意率均为：73%）。对于微卫星高度不稳定的患者，在其他治疗效果不佳时，可以考虑应用派姆单抗（pembrolizumab）单药方案（一般性推荐，证据等级：C，同意率70%）。对于不可切除的胰腺癌患者，推荐持续化疗，直到出现不良事件或疾病进展（一般性推荐，证据等级：D），强烈推荐和一般性推荐的同意率接近，分别为44%与47%。

经多学科治疗有效，经评估由不可切除转化为可切除，推荐行手术治疗（一般性推荐，C 级证据，专家同意率86%）。研究显示，与未手术治疗者比较，转化治疗成功行手术切除患者的无复发生存率和总生存期均延长。

3.4 合并远处转移胰腺癌的治疗策略

合并远处转移胰腺癌患者的一线化疗方案：FOLFIRINOX 或吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇方案（强烈推荐，证据等级：A，同意率分别为：85%和94%）。由于一般情况、年龄或其他原因无法进行上述方案的患者，推荐如下方案：吉西他滨单药、S-1单药、吉西他滨联合厄洛替尼等方案（一般性推荐，证据等级：A，同意率分别为：65%、74%和76%）。对于一线方案治疗后进展的患者，推荐二线化疗方案（强烈推荐，证据等级：B，同意率：74%），吉西他滨无效后使用氟尿嘧啶方案（氟尿嘧啶+亚叶酸盐+伊立替康脂质体），或在氟尿嘧啶无效后使用吉西他滨方案（一般性推荐，证据等级：C，同意率均为：73%）。对于微卫星高度不稳定的患者，在其他治疗效果不佳时，可以考虑应用派姆单抗（pembrolizumab）的单药方案（一般性推荐，证据等级：C，同意率70%）。与局部进展期患者类似，推荐持续化疗，直至出现不良事件或疾病进展（一般性推荐，证据等级：D），强烈推荐和一般性推荐的同意率接近，分别为44%与47%。

下述情况下推荐放疗：合并有骨转移及疼痛（强烈推荐，证据等级：B，同意率79%）；局部复发和局部淋巴结转移（一般性推荐，证据等级：D，同意率95%）；肺转移（一般性推荐，证据等级：D，同意率85%）。对于肝转移的患者，不推荐放疗（一般性推荐，证据等级：D，同意率85%）。

对于术后残余胰腺局部复发的患者，推荐切除残余胰腺（一般性推荐，证据等级：D，同意率92%）。在谨慎考虑手术指征后，肺转移病灶可行手术切除（一般性推荐，证据等级：D，同意率97%）。其他部位的转移，例如肝转移，不推荐手术切除（不推荐，证据等级：D，同意率74%），见图3。

3.5 支持与姑息治疗

内镜下经十二指肠乳头行胆道支架内引流，为不可切除胰腺癌患者减黄治疗的首选方式（一般性推荐，证据等级：B，同意率81%）。术前有梗阻性黄疸的患者，术前减黄推荐使用金属支架（一般性推荐，证据等级：C，同意率92%），当等待手术时间较短时也可使用塑料支架（一般性推荐，证据等级：C，同意率92%）。合并有梗阻性黄疸不可切除胰腺癌患者，强烈推荐使用金属支架（强烈推荐，证据等级：A，同意率85%）。推荐使用覆膜金属支架（一般性推荐，证据等级：B，同意率89%）。

合并有消化道梗阻的不可切除胰腺癌患者，尚不明确置入胃肠支架是否优于行胃空肠吻合术，可根据患者情况、意愿和医疗机构条件来选择（不予评价，证据等级：B，同意率：77%）。

胰腺癌患者合并上腹痛或背痛，推荐使用非阿片类或阿片类镇痛药物（强烈推荐，证据等级：B，同意率89%）。在规定范围内增加阿片类药物的剂量仍不能达到镇痛效果的，推荐同时使用辅助镇痛药物（一般性推荐，证据等级：C，同意率89%）。行腹腔神经阻滞也可以缓解此类疼痛（一般性推荐，证据等级：A，同意率94%）。

FOLFIRINOX 方案或吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇方案治疗胰腺癌患者导致的周围神经病变，推荐使用度洛西汀或普瑞巴林（一般性推荐，证据等级：C和D，同意率分别为76%和62%）。

4 小结

2019年版指南的更新，较为全面总结概括了日本当前胰腺癌的综合诊治现状，值得参考、学习和借鉴。