不同免疫状态下卡氏肺孢子菌肺炎临床特征的差异性分析*

孟 静， 李光才， 肖建生， 李 剑， 宫念樵

湖北省恩施土家族苗族自治州中心医院 1中医部放射科，2呼吸与危重症医学科，恩施 4450003南昌大学第一附属医院器官移植科，南昌 330006 4华中科技大学同济医学院附属同济医院肝脏外科，武汉 4300305华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植研究所，器官移植教育部重点实验室，国家卫生 健康委员会器官移植重点实验室，中国医学科学院器官移植重点实验室，武汉 430030

卡氏肺孢子菌(Pneumocystiscarinii，Pc)是一种机会致病性真菌，可引起卡氏肺孢子菌肺炎(Pneumocystiscariniipneumonia，PCP)并导致死亡[1-2]。PCP多发生于免疫功能障碍的人群(如艾滋病患者)。近年随着抗病毒药物的规范使用和对Pc的常规预防，艾滋病患者的PCP发病率开始下降[2]，但非艾滋病患者(包含免疫抑制状态的肾移植受者和免疫功能正常人群)的病死率仍然高达33%～60%[3-5]。在肾移植受者中，虽然仅有0.3%～0.6%曾被确诊为PCP[6-8]，但由于没有获得及时治疗，这一人群的死亡率最初曾高达90%[8]。随着肾移植后PCP受到高度重视，目前治愈率已经显著改善[6-8]。在免疫功能正常的人群中，PCP极其罕见，国内外均仅有散在个案报道，目前对其临床特征的认识极为欠缺，临床误诊和漏诊多，死亡率高[9-11]。为探索免疫功能正常PCP患者的临床表现、实验室检查及影像学特征，本研究收集了迄今国内最大样本量的免疫功能正常PCP患者群体，与肾移植后PCP患者进行比较，分析不同免疫状态下PCP患者临床特征的异同，从而提高PCP的临床诊治水平。

1 资料与方法

1.1 研究对象

病例源自3家三级甲等教学医院(湖北省恩施土家族苗族自治州中心医院、南昌大学第一附属医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院)，系自2017年6月至2020年5月确诊的14例HIV阴性的PCP患者。其中同种异体肾移植术后PCP患者(PCP after kidney transplantation，KT-PCP)7例，无基础疾病的PCP患者(PCP without basic disease，NBD-PCP)7例。全部患者采集支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage，BALF)，经银染肺孢子菌包囊或病原微生物行宏基因组二代测序(mNGS)检测，病原学诊断均为PCP。研究方案得到恩施土家族苗族自治州中心医院伦理委员会批准。

1.2 数据收集

收集全部入组患者在病情确诊时的临床资料，包括一般资料、病史、症状体征、实验室检查、肺部CT影像。

1.3 诊断标准

诊断PCP采用2018年中华医学会感染病学会制定的诊断标准[12]，具体包括：①起病隐匿或亚急性，干咳，气短和活动后加重，可有发热、紫绀，严重者发生呼吸窘迫；②肺部阳性体征少，或可闻及少量散在的干湿罗音，体征与疾病症状的严重程度往往不成比例；③胸部X线检查可见双肺从肺门开始的弥漫性网状结节样间质浸润，有时呈磨玻璃状阴影；④血气分析提示低氧血症，严重病例动脉血氧分压(PaO2)明显降低，常在60 mmHg以下；⑤血乳酸脱氢酶常升高；⑥确诊依靠病原学检查。

1.4 统计学方法

数据统计在SPSS 22.0软件下进行，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，非正态分布资料以中位数(四分位间距)表示，计数资料以百分比(%)表示；计量资料组间均数比较采用单因素方差分析，计数资料组间比较采用卡方检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料及临床表现

在KT-PCP组，男性6例，女性1例，平均年龄(42.7±11.3)岁，无吸烟病例；在NBD-PCP组，男性5例，女性2例，平均年龄(32.4±8.1)岁，有吸烟史者1例；两组间差异无统计学意义(均P>0.05)，NBD-PCP组未表现轻症化趋势。在KT-PCP组和NBD-PCP组，全部病例均出现发热和干咳症状。见表1。

2.2 实验室检查

在KT-PCP组，白细胞计数降低1例，白细胞计数正常6例，白细胞计数升高0例；在NBD-PCP组，白细胞计数降低0例，白细胞计数正常4例，白细胞计数升高3例；两组间差异无统计学意义(P>0.05)。在KT-PCP组，淋巴细胞比率降低6例，淋巴细胞比率正常1例；NBD-PCP组淋巴细胞比率降低5例，淋巴细胞比率正常2例；两组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

在KT-PCP组，C反应蛋白升高2例，C反应蛋白正常5例；在NBD-PCP组，C反应蛋白升高7例，C反应蛋白正常0例；两组间差异有统计学意义(P=0.002)。见表1。

2.3 肺部影像学检查

在KT-PCP组与NBD-PCP组全部患者中，肺部CT均发现存在间质性肺炎的典型磨玻璃样改变。对磨玻璃样改变进行细分，比较位置、分布、衰减、最大病变范围(>10 cm)、伴随肺门和纵隔淋巴结肿大、伴随胸腔积液共6项参数，两组间差异均无统计学意义(均P>0.05)，NBD-PCP组未表现出轻症化趋势，见表1。

表1 KT-PCP组与NBD-PCP组临床特征分析(例)Table 1 Comparative analysis of clinical features between KT-PCP and NBD-PCP groups(n)

对KT-PCP组与NBD-PCP组典型病例的肺部CT影像进行比较，观察磨玻璃样改变、肺门和纵隔淋巴结肿大及胸腔积液，影像学表现一致，详见图1和图2。

A：双肺上叶弥漫性磨玻璃影(箭头所示)；B：右肺中叶弥漫性磨玻璃影(箭头所示)；C：双肺下叶弥漫性磨玻璃影(箭头所示)；D：胸腔未见明显积液(箭头所示)

KT-PCP组与NBD-PCP组每组7例病例磨玻璃样病变的位置、分布、衰减、最大病变范围(>10 cm)、伴随肺门和纵隔淋巴结肿大、伴随胸腔积液等6项参数详见表2。

A：双肺上叶外周磨玻璃影(箭头所示)；B：右肺中叶弥漫性磨玻璃影伴局部实变(上方箭头所示)，右肺下叶弥漫性磨玻璃影(下方箭头所示)；C：纵隔淋巴结增大(箭头所示)；D：右侧少量胸腔积液(箭头所示)

表2 KT-PCP组与NBD-PCP组患者肺部CT影像表现汇总Table 2 Characteristics of lung CT image of the cases from KT-PCP and NBD-PCP groups

3 讨论

卡氏肺孢子菌是一种真核单细胞生物，20世纪初在豚鼠肺组织中被发现[13]，后被证实为真菌，现命名为卡氏肺孢子菌(Pneumocystiscarinii，Pc)[14]。Pc导致的PCP最常见于艾滋病患者[1]，也可发生于因器官移植等原因使用免疫抑制剂/激素后免疫功能受损的患者。PCP在免疫功能正常的人群中罕见报道[9-11]。近来观察到人群PCP发病率有上升趋势[3-4]，病死率也较高[5]。高病死率与诊断及治疗的延误紧密相关，因此亟待提高对免疫功能正常人群PCP临床特征的认识。

PCP的确诊需要依托BALF明确致病原，同时要高度重视临床表现、实验室检查和影像学表现。Pc主要通过呼吸道传染，在免疫功能正常的宿主如NBD-PCP患者中，依靠巨噬细胞吞噬作用和T淋巴细胞的免疫反应将其清除；而在免疫功能受损的宿主如KT-PCP患者中，由于CD4+T淋巴细胞明显减少，免疫功能低下，清除Pc的能力下降，Pc在肺泡内大量繁殖，致使肺间质增厚、肺间质纤维化，氧交换障碍[15]。不同免疫状态下，机体对Pc的清除能力存在差异，但Pc损伤肺部的病理学机制并未改变[16]。PCP的临床表现、实验室检查和肺部影像学特征是否也存在差异，目前尚不清楚。

有报道表明，PCP患者典型的临床症状为发热、干咳、呼吸困难[17]，肺部体征较少，且与症状严重程度不平行[18]。本项研究中，PCP典型临床表现在KT-PCP组与NBD-PCP组均存在，其中干咳和发热出现于全部14例患者中，两组间临床表现无显著差异。这些结果显示，PCP没有因为患者免疫功能正常而出现轻症化趋势。全部患者中男性11例(78.5%)，女性3例(21.5%)，男性患者发生PCP的概率较高[16]，其原因有待进一步研究。

对免疫功能正常的PCP患者实验室检查特点目前尚缺乏认识。本研究发现，PCP患者多数存在白细胞计数正常、淋巴细胞比率降低和C反应蛋白升高。但与KT-PCP组比较，C反应蛋白升高在NBD-PCP组更明显，可能与移植受者对应激的反应性相对较弱有关。C反应蛋白升高可以作为鉴别KT-PCP和NBD-PCP的指标之一。

免疫功能受损患者发生PCP后，典型肺部CT表现是两侧肺门周围对称性的磨玻璃影，存在不同程度的网状影或小叶间隔增厚，形成“碎石路征”，可伴纵隔淋巴结肿大，部分病例中可见肺气囊、少量胸腔积液、牵拉性支气管扩张等少见征象[19]。本项研究发现，KT-PCP组与NBD-PCP组均存在典型间质性肺炎影像学特征，包括：①病灶多弥散分布于双侧肺部；②多数病灶呈磨玻璃样改变；③最大病变范围>10 cm；④少数有肺门和纵隔淋巴结肿大、胸腔积液。有意义的发现是，与临床表现的趋势相同，肺部影像表明NBD-PCP组与KT-PCP组患者肺部损伤均严重，NBD-PCP组没有轻症化趋势。

综上所述，在免疫功能正常和受损两种状态下，PCP患者均具有严重的临床表现和肺部损伤影像学特征，免疫功能正常患者中没有轻症化趋势，其内在原因需要进一步探索；C反应蛋白升高在免疫功能正常者较免疫功能受损者更明显，可以作为鉴别诊断的指标。

由于PCP在免疫功能正常人群和免疫功能受损人群中发病率均极低，且具有偶发和难以预测的特点，难以设计前瞻性研究观察大样本病例的病情演化。本项研究收集了7例NBD-PCP，是截止目前国内最大样本组，通过采用回顾性描述性研究的方法，总结出不同免疫状态患者PCP的临床及影像学特征，为临床诊断和治疗PCP提供帮助，也为今后在大样本人群中开展后继研究建立基础。