氯氮平在精神分裂症患者中血药浓度/剂量比的影响因素研究

2021-05-20 11:33陈英颖孙赓冰许德河王美娟林雪菜台州市第二人民医院药剂科浙江台州317200
中国药物应用与监测 2021年2期
关键词:氯氮氯氮平去甲

陈英颖,孙赓冰,许德河,王美娟,林雪菜(台州市第二人民医院药剂科,浙江 台州 317200)

氯氮平是第二代抗精神病药物,用于难治性精神分裂症患者的治疗。氯氮平仅有口服制剂,服用后约3.2 h(1 ~ 4 h)达血浆峰浓度,生物利用度个体差异较大,平均约50% ~ 60%,有肝脏首过效应,半衰期12 ~16 h,蛋白结合率94%[1]。氯氮平的治疗药物浓度范围在350 ~ 600 ng·mL-1,高于600 ng·mL-1时,患者将出现较多的不良反应[1-2]。氯氮平的血药浓度个体差异很大,同一剂量下患者血药浓度差异可达50倍[3]。本研究回顾性收集本院2019年住院精神分裂症患者氯氮平的给药剂量和血药浓度数据,考察血药浓度/剂量比(plasma concentration/dose ratio,C/D)的影响因素,为个体化治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过HIS系统获取我院127例精神分裂症患者的病历资料,收集整理上述患者一般资料、氯氮平给药剂量及联合用药等信息。

纳入标准:①住院患者,有良好用药依从性;②初次服用氯氮平,给药时间大于1周,调整用药剂量后至少4 d(氯氮平半衰期12 ~ 16 h,血药浓度经4 ~ 5个半衰期可达稳态),清晨给药前测定血药浓度;③无其他影响稳态血药浓度的重大疾病,如严重肝肾疾病等。

排除标准:①服用氯氮平过量致药物中毒;②所监测浓度非稳态谷浓度。

1.2 研究方法

查阅入组患者的医嘱和病历,计算C/D值,使用SPSS 22.0进行统计学分析,分别考察年龄、性别、N-去甲氯氮平/氯氮平浓度比、联合用药对氯氮平血药浓度的影响。计量资料以均数±标准差表示,使用单因素方差分析对患者性别、年龄、N-去甲氯氮平/氯氮平浓度比及联合用药进行检验,P< 0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

本次研究共纳入127例患者的220例次血药浓度报告,其中男性59例(102例次),女性68例(118例次),年龄15 ~ 76岁,平均年龄(44.45±11.29)岁。氯氮平日剂量25 ~ 450 mg·d-1,平均日剂量(216.19±99.74)mg·d-1;氯氮平血药浓度均值为(331.58±196.93)ng·mL-1,氯氮平C/D值0.32 ~ 6.92 ng·mL-1·mg-1·d-1,均值(1.69±0.99)ng·mL-1·mg-1·d-1。氯氮平血药浓度范围分布在30.89 ~ 964.73 ng·mL-1,其中134例次(60.91%)血药浓度< 350 ng·mL-1;65例次(29.54%)血药浓度在350 ~ 600 ng·mL-1;21例次(9.55%)血药浓度> 600 ng·mL-1。见表1。

表1 氯氮平血药浓度分布情况Tab 1 Distribution of plasma drug concentration in patiens with clozapine

2.2 性别对氯氮平C/D值的影响

所有样本中,男性102例次,氯氮平C/D值为(1.45±0.95)ng·mL-1·mg-1·d-1;女性118例次,氯氮平C/D值为(1.90±0.99)ng·mL-1·mg-1·d-1。经比较,男性组氯氮平C/D值低于女性组,两组在统计学上有显著性差异(P< 0.01),即同样的给药剂量,女性患者的稳态谷浓度更大。见表2。

2.3 年龄对氯氮平C/D值的影响

所有样本中,20岁以下患者与20 ~ 39岁患者、40 ~ 59岁患者比较具有统计学差异(P< 0.05);20 ~ 39岁患者与各年龄段比较均具有统计学差异(P< 0.05);60岁及以上患者与20岁以下患者、20 ~ 39岁患者比较均具有统计学差异(P< 0.05)。见表2。20岁及以上患者随年龄增加,氯氮平C/D值增加,即同样的给药剂量,年龄越大,稳态谷浓度越大。

2.4 N-去甲氯氮平/氯氮平浓度比对C/D值的影响

本研究中,N-去甲氯氮平/氯氮平浓度比值在<0.45、0.45 ~ 0.79、> 0.79时对应的氯氮平C/D值分别为(1.76±0.97)、(1.65±1.04)、(1.24±0.56)ng·mL-1·mg-1·d-1;三组氯氮平C/D值随着N-去甲氯氮平/氯氮平浓度比的增加而减少,三组间差异无统计学意义(P> 0.05)。见表2。

2.5 联合用药对C/D值的影响

所有样本中,主要联合用药为利培酮(49例次)、喹硫平(27例次)、氯硝西泮(27例次)、丙戊酸(26例次)、奋乃静(19例次)、阿立哌唑(19例次)、奥氮平(16例次)、劳拉西泮(16例次)、阿普唑仑(12例次)、帕利哌酮(11例次),其他联用药物包括苯海索、二甲双胍、硝苯地平、美托洛尔等。如表3所示,将联用较多的药物与未联用该药物的样本进行比较,其中利培酮、帕利哌酮、奥氮平、阿立哌唑、奋乃静、丙戊酸、氯硝西泮联用组与未联用组间均有统计学差异(P< 0.05),喹硫平、劳拉西泮、阿普唑仑联用组与未联用组间的差异无统计学意义(P> 0.05)。其中联用利培酮、帕利哌酮、奥氮平、丙戊酸和氯硝西泮使氯氮平C/D值降低,即联用上述药物将降低氯氮平血药浓度;联用阿立哌唑和奋乃静使氯氮平C/D值增加,即联用阿立哌唑和奋乃静将增加氯氮平血药浓度。

表3 联合用药对C/D值的影响Tab 3 The effect of combined medication on C/D value

3 讨论

本研究考察了精神分裂症患者的性别、年龄对氯氮平C/D值的影响。结果表明,女性精神分裂症患者氯氮平C/D较男性患者高,这与多项研究结果一致[4-6],原因可能与女性患者体表面积小、肝脏血流量少等因素有关。本研究还发现在60岁及以上患者氯氮平C/D高于60岁以下患者,原因可能与老年人药代动力学特点相关,老年人肝血流量减少、肝粒体酶活性降低,使经肝脏代谢药物消除减慢;老年人肾血流量减少,肾小球滤过率下降,肌酐清除率降低,使肾脏清除率降低[7]。因此,老年患者服用氯氮平需注意用药剂量,定期监测血药浓度,避免造成药物蓄积。20岁以下患者C/D值显著高于20 ~ 59岁患者,与60岁及以上患者相比无显著性差异,但20岁以下患者病例数较少,结果需增加病例数进一步探讨。

药代动力学研究表明,氯氮平在体内的主要代谢途径是去甲基化和N-位氧化,细胞色素氧化酶P450系统(CYP)是体内催化氯氮平代谢的主要酶系,CYP1A2和CYP3A4参加了氯氮平去甲基代谢,其中CYP1A2起主要作用,而CYP3A4则参加了N-氧化氯氮平的反应。其他可能参与氯氮平代谢的酶包括CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6[8-9]。本研究将N-去甲氯氮平/氯氮平浓度比分组比较,发现三组氯氮平C/D值随着N-去甲氯氮平/氯氮平浓度比的增加而减少,但三组间差异无统计学意义。本研究还考察了联合用药对氯氮平C/D值的影响。其中联用利培酮、帕利哌酮、奥氮平、丙戊酸和氯硝西泮,将降低氯氮平血药浓度;联用阿立哌唑和奋乃静将增加氯氮平血药浓度。药物在体内药动学过程相对复杂,合并使用药物可能会影响药物的吸收、分布、代谢和排泄,降低药物浓度影响药物疗效,或引起药物体内蓄积导致不良反应发生[10-12]。

综上所述,氯氮平血药浓度个体差异大,患者性别、年龄、联合用药等均可影响其血药浓度。建议临床应充分考虑上述因素,定期监测氯氮平血药浓度,实现个体化用药。

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