脯氨酰羟化酶抑制剂治疗肾性贫血的研究进展

郑守军，魏 巍，徐浩铜

(攀枝花学院 医学院，四川 攀枝花 617000)

慢性肾脏病 (chronic kidney disease， CKD) 已对全球公共卫生构成巨大威胁，在我国大约有1.2亿CKD患者，并且在成人人口中发病率高达10.8%[1-2]。贫血是CKD患者的一种常见并发症，且随肾功能下降发生率增高。据调研，我国CKD透析患者贫血患病率高达98.2%，非透析患者贫血患病率为52.1%[3-5]。目前，贫血症的治疗手段包括注射红细胞生成刺激剂 (erythropoiesis stimulating agents， ESAs)、补铁和输血[6]。这些治疗方式虽然能够改善患者的贫血，但是有些不良反应限制了它们的临床应用：ESAs能使体内半合成超生理剂量的促红细胞生成素 (EPO)，这让卒中、死亡、充血性心力和心肌梗死衰竭一系列严重不良反应的发病风险增加，同时也让超敏反应、癫痫和高血压的发病风险上升[7]；多数患者在服用铁剂后会出现严重的胃肠道反应甚至过敏，而且铁剂补充铁的量通常会超过人体的负荷，使人体内的铁过载和非转铁蛋白结合铁增加，从而导致氧化损伤的扩大和增加感染风险[5]；输血会引发溶血反应、过敏、发烧、急性肺损伤甚至会造成疾病传播和血液污染等[5]。因此，临床上需要开发新的疗法，以减少对CKD贫血的输血依赖性，改善患者的生活质量，避免导致与EPO相关的不良反应。近几年，国内外研究者开始探索新型的红细胞生成刺激剂—低氧诱导因子脯氨酰羟化酶 (hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase， HIF-PHD) 抑制剂。

1 低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂简介

1.1 低氧诱导因子 (HIF) 结构及生物学功能

HIF是体细胞在低氧浓度下启动的一种转录因子，广泛分布于血管内膜、心脏、脑、肾脏、肝脏等部分，调控EPO、血管内皮生长因子 (VEGF) 以及糖酵解酶等基因的转录[8-9]。……