脂氧素A4抑制TLR4/NOX4/NF-κB通路减轻脓毒症大鼠脑损伤的研究

朱国辉 魏锋

脓毒症是导致危重患者死亡的重要原因，在临床上表现为感染和应激条件下的多系统并发症，其中包括脑损伤[1]。此外，脓毒症还与多种流行病学因素导致的多种免疫相关信号通路异常激活有关[2]。尽管目前对于脓毒症的研究进展迅速，但脓毒症的发病率仍然居高不下[3,4]。研究表明，机体的免疫功能紊乱是脓毒症的重要病理生理机制，包括了过度炎性反应和免疫抑制两个方面[5]。促炎细胞因子在先天免疫反应中的作用是脓毒症病理生理学领域中研究最广泛的方面之一。恶化的外周炎症可导致神经炎症，进而导致中枢神经系统的严重损伤。随后与脓毒症相关的血脑屏障破坏促进了神经胶质细胞的活化，并在中枢神经系统中引发一场促炎细胞因子风暴，导致脓毒症幸存者的脑功能障碍[6]。脓毒症的许多幸存者遭受长期认知障碍，经历过严重脓毒症住院治疗的患者出现中度至重度大脑皮层损伤的可能性是正常人的2倍多[7]。 这些慢性神经功能障碍导致致命的不良后果，然而尽管投入了大量的时间和精力，与脑损伤相关的神经系统疾病的治疗仍然缺乏成功的干预措施。Toll样受体4(TLR4)是参与信号转导的重要跨膜蛋白，可以充当微生物传感器来触发炎症和免疫反应，当其与配体结合时，TLR4可诱导下游多种信号途径[8]。NADPH氧化酶4(NOX4)是内源性ROS产生的主要来源，越来越多的研究表明TLR4和NOX4的结合对于ROS的产生至关重要[9]。NF-κB是一种广泛分布的转录因子，可以控制许多生物过程，包括炎性反应和细胞凋亡，在神经炎症中发挥重要作用[10]。……