小檗碱治疗代谢相关脂肪性肝病合并腹泻型肠易激综合征临床观察

郑吉敏 李苹苹 崔子瑾 李月芹 侯洪涛 王玉珍

代谢相关脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)又称为非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)，是全球最常见的肝脏疾病，与高脂饮食、肥胖、代谢紊乱、胰岛素抵抗等因素有关。随着人们生活水平及生活方式的该病，MAFLD发病率逐年升高，已经成为我国第一大肝病。MAFLD患者常合并腹泻型肠易激综合征(IBS-D)，可能与肠道菌群失调、肠道低度炎症等多因素有关。小檗碱又称黄连素，是一种异喹啉类生物碱，作为中草药用于治疗腹泻有着数千年的历史[1]。研究表明，小檗碱可以降低胆固醇，参与糖脂代谢，调节肠道菌群，进而改善人体的能量代谢和免疫功能[2]。本研究旨在观察小檗碱对MAFLD合并IBS-D患者的治疗作用，并探讨其作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年6月至2020年6月就诊于消化科门诊的MAFLD合并IBS-D患者35例为试验组(受传统医学影响，IBS-D患者更容易接受小檗碱的治疗)，同期正常体检人群30例为对照组。其中试验组35例，男19例，女16例；年龄21～65岁，平均年龄(46.00±12.00)；对照组30例，男17例，女13例；年龄20～63岁，平均年龄(45.50±14.00)岁。2组的基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有标本的采集及用药由患者或家属签署知情同意书。本研究经医院伦理委员会批准通过。

1.2 诊断标准 MAFLD的诊断标准：肝组织学显示肝细胞脂肪变，或者影像学提示弥漫性脂肪肝，或者脂肪肝指数等模型提示脂肪肝的患者，合并超重/肥胖、2 型糖尿病、代谢功能障碍等任意一条件即可诊断[3]。罗马Ⅳ中IBS-D诊断标准：反复发作的腹痛或腹部不适，症状出现≥6个月，近3个月平均发作至少每周1次，伴≥2项；(1)与排便相关；(2)伴有排便频率的改变；(3)伴有粪便性状的改变。

1.3 试验组纳入与排除标准

1.3.1 纳入标准：①符合MAFLD及IBS-D的诊断标准；②经大便化验、结肠镜、钡剂灌肠等检查，除外肠道器质性疾病患者。

1.3.2 排除标准：①年龄>70岁或<18岁；②长期大量饮酒史者；③对小檗碱过敏者；④妊娠或哺乳期女性；⑤肿瘤患者、心脑肾等重要脏器功能障碍患者及甲状腺功能亢进患者；⑥近2周应用抗菌素或肠道微生态制剂者。

1.4 方法

1.4.1 晨起空腹排大小便后，测量2组患者的身高、体重，计算体重指数(body mass index，BMI)；采用日立7600全自动生化检测仪测定三酰甘油，胆固醇，血糖、胰岛素，计算胰岛素抵抗指数(insulin resistance index，IRI)：IRI=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5；应用瞬时弹性记录仪(FibroScan，制造商：ECHOSENS)测量肝脂肪受控衰减参数(CAP)值。

1.4.2 试验组患者在控制体重及改善生活方式基础上，给予盐酸小檗碱片0.3 g，口服，3次/d,疗程12周(成都锦华药业有限责任公司)。测定治疗后三酰甘油，胆固醇，血糖、胰岛素，计算IRI，FibroScan 测定CAP值；记录治疗前后每日腹泻的次数；治疗前后采空腹静脉血10 ml，静置30 min，以3 000 r/min离心10 min，取血清置于-80℃冰箱中保存。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法同批测定血清内毒素，神经肽Y，TNF-α的水平。具体操作流程严格按照试剂盒说明书，试剂盒购自武汉华美生物工程有限公司。

2 结果

2.1 试验组性别比、年龄与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)，试验组BMI、三酰甘油、胆固醇、IRI、CAP值显著高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组代谢指标比较

2.2 经小檗碱治疗12周，试验组BMI、三酰甘油、胆固醇、IRI及CAP值均明显下降(P<0.05)。见表2。

表2 试验组治疗前后代谢指标比较

2.3 经小檗碱治疗12周，试验组患者腹泻次数明显下降，内毒素、TNF-α水平明显降低，神经肽Y水平升高(P<0.05)。见表3。

表3 试验组治疗前后炎症指标比较

3 讨论

MAFLD患病率的上升与代谢综合征、肥胖、2型糖尿病等相一致，有学者认为，MAFLD是代谢综合征在肝脏的表现[4]。MAFLD的发病与遗传易感性及胰岛素抵抗有密切关系。对MAFLD 患者应常规测定体质量指数、腰围、血压、血糖、血脂等指标进行综合评估。Fibroscan测量肝脏脂肪变的原理，是利用受控衰减参数来评估肝组织中脂肪含量的数值(CAP值)。CAP值越大，表示肝脏脂肪含量越多[5]。本研究测定了MAFLD患者BMI、血糖、血脂及CAP值，并与正常人比较，结果显示，MAFLD组患者BMI，三酰甘油，胆固醇，IRI，肝脂肪变CAP值均显著高于正常对照组，MAFLD患者存在明显的糖脂代谢异常，存在胰岛素抵抗。因此，早期识别MAFLD患者，及时评估其病情的轻重，并进行早期干预，对防治各种多代谢疾病的发生、发展具有重要的临床意义。

随着“肠-肝轴”概念的提出，人们把肠道和肝脏两个以往认为无关的脏器联系到了一起。一方面，肠道吸收的营养物质经门静脉进入肝脏，营养肝细胞，并提供全身能量及营养；同时，肝脏也是肠道菌群代谢产物的过滤器[6]。另一方面，肝脏又通过胆汁酸循环等途径[7]，影响肠道的菌群、免疫功能及运动功能。MAFLD患者合并IBS-D的比例高于正常人群。Miele等[8]的研究显示，在MAFLD患者中,肠道通透性与肝脏脂肪变的严重情况成正相关,并伴随着血清炎症因子上升。消化道菌群的变化同时可以影响IBS-D 患者肠道相关细胞因子(内毒素、TNF-α)的释放，而炎性反应还能激活内脏感觉系统[9]，引起胃肠反射亢进，以及脑-肠轴功能的失调。

研究显示，与单纯生活方式干预组相比，小檗碱对伴有糖代谢异常的MAFLD患者，可使其肝脏脂肪含量降低52%[10]。同时，可降低患者体重，改善血脂代谢、增加胰岛素敏感性。小檗碱可以调节血脂代谢，其作用机制主要与升高血清脂联素有关[11]。随后的研究也表明，小檗碱还通过其他因子，如肝组织过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)等调节血脂代谢[12]。还有研究发现，在MAFLD患者肠道中，厚壁菌门中的某些细菌如毛螺旋菌科增多而瘤胃球菌科减少[13]。小檗碱干预后，瘤胃球菌属比例有所增加，而毛螺旋菌属比例减少。因此推测，改变肠道菌群的构成，也可能是小檗碱降低血糖和血脂的机制之一。本研究显示，MAFLD合并IBS-D患者，经小檗碱治疗12周，其BMI明显下降，三酰甘油、胆固醇下降，IRI、肝脂肪变CAP值均显著下降，推测其作用机制，小檗碱可以调节肠道菌群，修复肠粘膜机械屏障功能，改变肠道免疫屏障，从而减轻内毒素血症，并减少肝细胞内脂质沉积，达到治疗MAFLD的目的，这与的前期动物研究结果[14]一致。

本研究显示，与治疗前相比，应用小檗碱治疗12周，MAFLD合并IBS-D的患者，其血清内毒素及TNF-α水平均显著下降，神经肽Y显著升高，腹泻次数明显下降，患者主观症状好转，生活质量提高。IBS-D患者血清中的炎症因子，如内毒素、TNF-α水平升高，与肠道菌群紊乱、肠屏障功能障碍有关。小檗碱可以调节肠道菌群[15]，增强肠道机械屏障和免疫屏障，减轻炎性反应，保护肠组织；小檗碱可以抑制肠道内液体的分泌，减少肠道内容物；小檗碱还可通过下调肠道平滑肌的钙离子通道及磷酸化肌球蛋白轻链的表达，抑制胃肠平滑肌的收缩，从而减少大便的次数；小檗碱还能提高患者血清神经肽Y水平，通过直接与Y1受体结合，或者间接通过阿片受体[16]，起镇痛作用并调节情绪，调控脑肠肽分泌的平衡[17]。由此可见，小檗碱通过多靶点的作用，可显著改善IBS-D患者的临床症状。

本课题在前期动物实验基础上，将小檗碱应用于MAFLD合并IBS-D患者的治疗。小檗碱具有抗炎、调节糖脂代谢、改善胰岛素抵抗等多方面作用，且不良反应少，有很好的临床应用前景。