预防性使用奥曲肽对腹腔镜胰十二指肠切除术后并发症的影响分析

熊笑笑 王骥 马红钦 刘利 杜羽升 赵文星

近年来，随着微创技术的迅速发展，腹腔镜胰十二指肠切除术（laparoscopic pancreatoduodenectomy，LPD）在临床上得到广泛应用，其优势显著。LPD 的近远期疗效与开腹胰十二脂肠切除（open pancreato⁃duodenectomy，OPD）相似，但手术创伤较少，术后营养恢复快，手术后住院整体时间缩短［1］。但LPD术后并发症的发生率高达30%～60%［2-3］，胰瘘发生率为3%～45%，胰瘘的致死率可达20%～50%［4-5］，是对术后恢复影响最严重的并发症。如何降低LPD 术后的胰瘘发生率依旧是关注的热点。多年来，临床上OPD 术后常规性预防性应用奥曲肽，以期降低术后胰瘘发生率。目前，对于LPD 术后预防性使用奥曲肽能否降低胰瘘发生率方面仍缺乏相应的研究。本中心自2015年1月以来，累计开展近400 例LPD，本研究通过回顾性分析部分临床数据，对上述问题展开讨论。

1 病例资料

1.1 临床资料

分析2018年9 至2020年5月在徐州医科大学附属医院LPD 的96 例患者的临床资料，将患者按照术后是否使用奥曲肽分为两组：奥曲肽组（47例），对照组（49 例），均由同一团队行手术。所有患者在住院期间均签署知情同意书，研究方案经过医院伦理委员会批准。纳入标准：1）术前经CT、磁共振胰胆管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）等检查发现胆总管、胰腺或者壶腹部有占位性病变；2）符合手术指征并行LPD手术；3）不合并有其他部位恶性肿瘤；4）术前未接受过放疗、化疗、生物治疗、免疫治疗；5）经美国麻醉医师学会［6］（ASA）分级Ⅰ～Ⅲ级，手术可耐受。排除标准：1）术前合并有严重心、肝、肾功能不全或其他脏器功能不全；2）有其他上腹部重大手术史或重大腹腔手术导致腹腔有广泛粘连者；3）合并严重的精神疾病；4）合并其他部位恶性肿瘤或肿瘤已存在远处转移者；5）临床病历资料不完善。

1.2 方法

1.2.1 术前指标 两组患者年龄、性别、身体质量指数（body mass index，BMI）、ASA 评分、术前有无合并基础性疾病、腹部有无手术史、黄疸情况。

1.2.2 术中指标 两组患者手术时间、术中失血量以及输血例数。

1.2.3 术后观察指标 本研究采用的胰瘘的定义标准为基于国际胰瘘研究小组（ISGPS）在2016年提出的标准：胰瘘为术后≥3 d，引流管中引流液淀粉酶为血清淀粉酶水平上限的3倍，同时伴有胰瘘相关的临床症状。2005年ISGPF定义的A级POPF现在被重新定义为“生化漏”，临床相关胰瘘为B+C级［7］。因此胰腺术后胰瘘分级为生化瘘、B级瘘、C级瘘。

观察两组胰瘘发生例数及发生率，其他并发症如术后出血、腹腔感染、胆瘘，严重并发症（Clavien-Dindo 分级≥3 级）的发生比例、以及记录术后首次通气时间、术后住院时间和术后营养指标等相关情况。

1.3 围手术期处理

1.3.1 术前准备 每例患者手术前均进行完整的术前检查以及全面的手术风险评估，并进行相应的术前准备。

1.3.2 手术过程 患者取仰卧位、头高脚地位分腿位。主刀位于左侧，采用5孔法放置穿刺器。手术采取经肠系膜上静脉或肠系膜上动脉入路的方式进行，探查无腹腔种植转移灶及确定肿瘤可切除后，行全腹腔镜下根治性胰十二脂肠切除术；消化道重建顺序采用Child 法，术毕分别于胰肠及胆肠吻合口附近放置腹腔引流管。所有患者的手术均为同一术者及其团队完成。

1.3.3 术后处理 患者术后的管理按照加速康复外科［8］（ERAS）理念。奥曲肽组术后第1 天应用奥曲肽0.1 mg皮下注射，每隔12 h 1次。对照组则术后全程不使用奥曲肽。两组术后第1天开始给予静脉营养，可经口饮水，逐渐增量，待患者首次通气后，口服流质饮食以及肠内营养液，逐渐减少中心静脉营养，增加肠内营养摄入量。术后预防性使用抗生素及抑酸剂。鼓励并帮助患者术后24 h 内开始下床活动，以减少心肺并发症和静脉血栓形成的可能，促进胃肠蠕动，预防肠道粘连。所有患者术后第一天引流液送微生物培养，术后1、3、5 d常规检查引流液淀粉酶水平，术后5 d左右，常规行腹部CT检查，腹腔内无积液，淀粉酶无明显异常，即可拔除腹腔引流管。若有胰瘘发生，则延长带管时间，直至引流量明显减少，复查B 超或CT 证实引流管周围无明显积液，方可拔出腹腔引流管。

1.4 统计学分析

采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。对于数据中呈正态分布的计量资料使用表示，两组间的比较采用t检验；属于非正态分布的计量资料用中位数（四分位数）表示，两组比较采用非参数检验（Mann-WhitneyU检验）；发生率等计数资料以［n（%）］表示；率的比较采用χ2检验或Fisher 精确检验法。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 术前患者资料比较

两组患者术前资料在年龄、性别、美国麻醉医师ASA 分级、BMI、术前是否合并基础疾病（高血压、糖尿病、冠心病、脑梗）以及既往腹部手术史方面差异均无统计学意义（P＞0.05，表1）。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 术中情况指标比较

通过比较两组术中资料发现，奥曲肽组与对照组在手术时间、术中失血量以及输血例数方面，两组比较差异均无统计学意义（P＞0.05，表2）。

2.3 术后患者恢复情况比较

通过比较两组术后资料，奥曲肽组与对照组在术后胰瘘、胆瘘、出血、肺部感染、腹腔感染方面无明显统计学差异（P＞0.05），在术后首次通气时间、术后住院时间、术后发生腹泻存在统计学差异（P＜0.05）（表3）。

表2 两组患者术中相关指标比较

术后营养方面奥曲肽在术后第7天总蛋白、白蛋白、前白蛋白均优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。术后炎症指标方面奥曲肽组术后5 天白细胞、中性粒细胞比率方面优于对照组，差异无统计学意义（P＞0.05，表4）。

表3 术后主要并发症及恢复情况

表4 两组术前术后白蛋白、前白蛋白、血红蛋白、血糖、炎症指标情况

表4 两组术前术后白蛋白、前白蛋白、血红蛋白、血糖、炎症指标情况（续表4）

3 讨论

自从Whipple 医师在1935年首次完成胰十二指肠切除术以来，胰十二脂肠切除（pancreatoduodenec⁃tomy，PD）手术就成为治疗胆总管、胰头以及壶腹周围疾病的标准术式，并且OPD手术复杂，是普外科较难的手术。1994年Gumbs 等［9］开创性地完成首例LPD，经过多年的发展，其仍是对外科医师手术技术以及围手术期管理的巨大挑战。与OPD 相比，LPD手术可以达到和OPD 同样的手术效果，并且显著降低了腹部手术切口长度，减轻患者术后疼痛，促使患者早期下床活动，与OPD 相比，加快患者术后恢复［10-12］。2017年，Deichmann［13］对60 例LPD 与489 例OPD对照研究发现，LPD手术在输血例数、ICU时间、术后住院时间方面均具有优势。随着手术技术的进步以及临床管理理念的改变，LPD术后相关并发证虽期总体下降，但是依然高达近50%［14］，胰瘘是LPD 术后最常见的术后并发症，是决定LPD 术后预后最主要的因素［15］，胰瘘的发生明显增加围手术期患者的住院时间及非计划再手术率，也是围手术期造成患者死亡的最主要原因［16］。

胰腺同时具有内分泌和外分泌的功能，富含淀粉酶和脂肪酶的外分泌是引起POPF 的主要原因［17］。奥曲肽是人工合成的天然生长抑素的八肽衍生物，可以有效抑制胃肠液、胰液、胆汁等分泌，是其降低胰瘘的理论依据。围手术期预防性使用奥曲肽是否能够真正防止术后胰瘘的发生，目前尚存争议。部分研究表明［18-19］，胰十二指肠切除术后预防性使用奥曲肽，可降低术后胰瘘以及其他并发症的发生率。但也有研究提示，奥曲肽在围手术期降低术后并发证特别是胰瘘方面无显著效果［20-21］。

本研究中奥曲肽组生化瘘10例（21.3%），B级瘘为6 例（12.8%），术后出血1 例（2.1%），腹腔感染5 例（10.6%）。对照组生化瘘9 例（18.4%），B 级瘘有5 例（10.2%），C级瘘1例（2.0%），胆瘘1例（2.0%），术后出血1 例（2.0%），腹腔感染6 例（12.2%）。两组肺部感染均为4例。术后Clavien-Dindo 分级≥3级的并发症发生情况为奥曲肽组2 例（4.3%）、对照组3 例（6.1%），奥曲肽组中1 例为术后延迟性出血，DSA 证实为胃十二指肠动脉残端出血，介入治疗后成功止血，另1例为术前慢阻肺合并术后肺部感染引起呼吸衰竭，对照组3例分别为1例术后应激性溃疡造成上消化道出血，内镜治疗后治愈，1例为术后肠黏连，手术解除黏连后治愈，1 例为术后切口发生感染，手术清创后治愈，并发症的发生率与既往报道相似［22］。两组的并发症的发生率差异均无统计学意义。上述研究数据表明，对LPD 而言，奥曲肽并未具有降低POPF发生率以及其他术后相关并发症的作用。其原因可能是胰瘘的发生为一个相对复杂的过程，是由多方因素造成，不仅与术后胰液分泌量有关，还和患者肥胖、胰腺脂肪含量、胰腺质地、胰腺导管的直径等患者自身原因、术中手术医师的经验、胰管支架置入以及胰肠吻合的质量以及术后患者的营养、术后管理有关［23］。妥善的胰管支架置入、可靠的胰肠吻合、术后患者营养充足，局部炎症的控制与预防则会减少术后胰瘘的发生。Partelli 等［24］提出类似的观点，胰管支架处理不当、术后患者营养不充足、胰肠吻合不紧密，术后腐蚀性消化液则会从缝隙中溢出，即使术后通过降低消化液的分泌量以及胰酶含量，也不可能阻止术后胰瘘的发生。

奥曲肽具有阻断炎性介质释放、促进胃肠动力等多种生理作用。动物实验中发现奥曲肽可以引起胃肠移行性复合运动波Ⅲ期活动性增强，从而提高胃肠道蠕动，抑制肠道菌群过度生长，并减少胃肠道缺血，从而达到尽早排气的效果［25］。此外，胆囊收缩素被证实可以延迟胃的排空，是造成胃排空延迟的原因之一［26-27］，奥曲肽可以抑制其分泌，从而促进胃的蠕动［28］。上述因素使得奥曲肽能够降低胃肠道内压力，改善胃肠道菌群，促进胃肠道蠕动，提高胃肠道动力，使胃肠道功能更快恢复。本研究的数据显示，奥曲肽组的患者相对于对照组可显著缩短术后首次通气时间。

有研究表明［29］，术后应该结合临床实际情况，尽快给以肠内营养支持。Wang等［30］提出肠内营养与人体进食习惯更加符合，保护胃肠道黏膜屏障，利于蛋白质的合成，提高患者免疫力，减少炎症反应。奥曲肽组术后第7天的总蛋白、白蛋白、前白蛋白营养情况明显优于对照组，两组术后炎症指标均逐渐好转，奥曲肽组术后第5天白细胞、中性粒细胞平均值降至正常范围内，对照组白细胞、中性粒细胞平均值略高于正常值［（9.41±2.73）×109/Lvs.（10.32±4.40）×109/L、（74.53±7.02）%vs.

（75.52±8.22）%］，奥曲肽可能有助于减少炎症的发生，但差异无统计学意义（P＞0.05）。奥曲肽组患者术后住院时间要短于对照组（P=0.042）。其原因在于奥曲肽组患者胃肠道功能恢快且排气早，从而能尽早行肠内营养支持，促进胃肠道蠕动功能的恢复，保护胃肠道屏障，营养恢复快，肠道菌群易位降低，有利于减轻全身的炎症反应，促进术后愈合，形成良性循环。

腹泻是肠内营养的常见并发症，其发生原因有很多，包括营养配方不妥、患者低蛋白血症、抗生素以及胃肠动力药的应用、以及手术后胃肠道功能恢复不全，影响水分和营养的吸收有关［31］。奥曲肽可抑制胃肠激素分泌，减少液体以及电解质的分泌，促进肠道吸收。两组术后腹泻发生率分别为奥曲肽10例，对照组22 例（21.3%vs.44.9%，P=0.014），奥曲肽组腹泻发生率低于对照组，也有利于术后胃肠功能和营养的恢复。

本研究结果显示，奥曲肽在LPD 术后并发症的发生过程中发挥多重作用。LPD 术后预防性使用奥曲肽不能降低术后严重并发症特别是胰瘘的发生率，基于此，不推荐在LPD 术后，为防止胰瘘的发生常规性预防使用奥曲肽。但是进一步分析研究数据，发现对于LPD 患者，奥曲肽联合早期的肠内营养，可以促进术后患者胃肠道功能的恢复，改善营养，减少营养并发症，缩短患者术后住院时间，加快患者的恢复情况。本研究样本量较小，今后应以更大样本的前瞻性随机对照试验，来进一步研究奥曲肽对LPD术后并发证的影响。