内镜治疗恶性胆管狭窄的研究进展

梁丁保 戴 结 胡炳德

(中国人民解放军海军安庆医院消化内科，安徽省安庆市 246003)

胆管狭窄是指肝外或肝内胆管系统的区域狭窄，它可能是良性或恶性病变的结果，但76%～85%的胆管狭窄为恶性狭窄[1]。因此临床上需要应用多种诊断技术来区分狭窄的良恶性。一旦被诊断为恶性狭窄，应立即实施手术和/或内镜下治疗以行根治性切除或姑息治疗。

恶性胆管狭窄(malignant biliary stricture，MBS)可分为肝门部狭窄(累及左、右肝管及其汇合部)和远端狭窄(累及胆总管)。肝门部恶性狭窄可由胆管癌、胆囊癌、肝细胞癌、淋巴组织增生性疾病或转移性疾病引起。远端恶性狭窄最常见的原因是胰腺癌，其他原因包括胆管癌、壶腹癌、淋巴组织增生性疾病和转移性疾病。由于梗阻症状和预后不良，MBS患者的生活质量通常较差。内窥镜检查领域不断扩大和内镜技术的发展为胆管狭窄的治疗提供了新选择(无论治疗目标是治愈性还是姑息性)。本文对MBS的内镜下治疗方案进行总结，并综述该领域创新内镜技术的研究进展。

1 可切除MBS的内镜下治疗

一旦胆管狭窄通过各种诊断模式、内窥镜成像和组织取样被确认为恶性病变，临床上就应对狭窄进行评估，以确定可能的手术干预方法。然而，只有30%的MBS在确诊时尚可以行切除治疗[1]。

内窥镜手术在开放性手术计划中起着一定的作用。例如，由于高胆红素血症预示着不良的手术效果，所以可以进行术前胆道引流(preoperative biliary drainage，PBD)以降低风险。早期研究[1]显示，通过内镜或经皮手术放置胆总管支架可降低术后风险。然而，van der Gaag等[2]进行的一项随机对照试验显示，接受PBD的患者与未接受PBD的患者相比，死亡率和住院时间没有显著变化。此外，接受PBD的患者术后并发症发生率显著增加。Fang等[3]的一项荟萃分析也显示了PBD没有降低死亡率。Coelen等[4]在可切除的肝门部胆管癌患者中进行了一项随机对照试验，比较了内镜下胆管引流术与经皮经肝穿刺胆管引流术(percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD)，由于接受PTBD患者的死亡率(41%)明显高于内镜下胆管引流术患者(11%)，该研究被提前取消。

PBD适用于有明显衰弱症状的患者，包括瘙痒症、胆管炎和严重的器官功能障碍，或计划接受新辅助化疗的患者。目前的指南[5]还指出，如果胆红素水平大于250 μmol/L，则应考虑进行PBD。当进行PBD时，由于降低了术后再发病率和死亡率，因此首选内镜下引流。此外，患者在PBD和手术切除之间应间隔4～6周，以便使肝功能在两次干预之间趋向正常化[6]。鉴于相互矛盾的证据，PBD仍然是一个有争议的手术，还需要更多的研究来确定该手术的最佳适宜人群和方案。

2 不可切除MBS的内镜下治疗

70% 的MBS在确诊时已不可切除。内镜下的姑息性手术旨在减轻症状，这些手术包括经内镜逆行性胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)及支架置入、超声内镜引导下胆道引流(endoscopic ultrasonography guided biliary drainage，EUS-BD)和胆道内射频消融术(radiofrequency ablation，RFA)。ERCP及支架置入行胆道引流是MBS患者的主要姑息治疗手段。

2.1 ERCP及支架置入 内镜下支架置入术是首选的一线干预措施，因为与有创性的旁路手术相比，其术后再发病率和死亡率均有所改善。荟萃分析结果显示[7]，与内镜下支架置入患者相比，旁路手术患者的30 d死亡率明显增加(16.3%vs. 9.6%)。此外，旁路手术与高达25%的术后再发病率和死亡率相关。然而，旁路手术在避免黄疸复发方面似乎更有优势。因此，在决定进行内镜下支架置入和旁路手术分流时，应仔细考虑并与患者充分讨论每种手术的风险和益处[5，8]。

2.1.1 塑料支架与金属支架 胆道支架包括自膨式金属支架(self-expandable metal stents，SEMS)和塑料支架(plastic stent，PS)。SEMS是用于MBS的主要支架。由于多种原因，PS不太常用。Zorrón等[9]进行了一项系统性回顾分析，他们纳入了13项比较SEMS和PS的随机对照研究，结果发现SEMS的支架功能障碍明显更少(21.6%vs. 46.8%)。此外，SEMS患者的再干预率更低，生存率更高。Moole等[10]也进行了一项荟萃分析，将SEMS与PS进行了比较，发现与前述结果类似，且SEMS具有更长的通畅期、更低的再闭塞率和更低的胆管炎发生率。这些结果在其他研究中具有可重复性。PS的作用通常仅限于不可切除的疾病或预期寿命少于3个月的患者。在支架放置时间少于3个月的情况下，PS和SEMS的通畅性、支架功能障碍和移位情况相当。此外，PS对具有上述情况患者的成本效益更高[11]。总的来说， SEMS的性能优越，除前述提及的不可切除的疾病或预期寿命少于3个月的患者外，SEMS对其他患者的成本效益更高[12]。

SEMS可分为无覆膜自膨式金属支架(uncovered self-expandable metal stents，UCSEMS)、部分覆膜自膨式金属支架和/或全覆膜自膨式金属支架(fully covered self-expandable metal stents，FCSEMS)。UCSEMS不易移位，但具有因组织向内生长而难以取出的弊端。FCSEMS具有一个无孔的膜状涂层，旨在降低闭塞率，易于移除。然而，这种益处是以增加支架移位的风险为代价的[13]。

2.1.2 不可切除的远端恶性胆管狭窄 引发远端恶性胆管狭窄(distal malignant biliary stricture，DMBS)最常见的原因是胰腺癌。只有不到15%的DMBS在确诊时可以切除，因此，内镜下的治疗通常以姑息性治疗为目标，包括支架置入胆道引流和胆道内消融术[14]。

众多研究比较了UCSEMS和FCSEMS在DMBS治疗中的作用，但结论不一。Saleem等[15]进行了一项包含781例患者的荟萃分析，比较了FCSEMS与UCSEMS治疗DMBS的效果，结果提示FCSEMS、更长的支架通畅时间与支架寿命相关。Conio等[16]对158例患者进行了一项随机多中心试验，结果显示与UCSEMS相比，FCSEMS的支架移位率更高，支架闭塞时间更早。此外，FCSEMS理论上可能会堵塞胆囊管，阻碍胆囊引流，有发生胆囊炎的风险。Majmudar等[17]发现FCSEMS与UCSEMS相比，胆囊炎的发生率增加了15%。然而，Isayama等[18]分析了246例患者(171例接受FCSEMS，75例接受UCSEMS)，发现在接受两种支架的患者中胆囊炎发生率差异无统计学意义。由于这些研究缺乏共识，故还需要更多的研究来确定UCSEMS与FCSEMS对DMBS的作用。

2.1.3 不可切除的肝门部恶性胆管狭窄 引发肝门部恶性胆管狭窄(hilar malignant biliary stricture，HMBS)最常见的原因是胆管癌、胆囊癌和肝癌的局部扩散以及转移性癌。由于不可切除率高，内镜下姑息性ERCP及支架置入行胆道引流和胆道内RFA是最主要的治疗方案。内镜下最佳肝脏引流计划是依据Bismuth-Corlette分型(表1)。PS和UCSEMS是HMBS治疗中使用的主要支架。由于存在对侧胆管和侧支胆管阻塞的风险，HMBS中一般避免使用FCSEMS[19]。

表1 肝门部胆管癌Bismuth-Corlette分型

不可切除MBS的姑息治疗主要是缓解由胆道梗阻和高胆红素血症引起的症状，包括瘙痒和黄疸。胆道支架置入可以打开阻塞的胆管，促进胆汁流动，引流肝脏容积。临床上经常比较单侧(支架放置在右肝管或左肝管)和双侧(支架横跨右肝管和左肝管)胆道支架技术。是单侧还是双侧支架在缓解胆道梗阻方面更有效，目前还没有达成共识，因为尚未有研究显示一种技术比另一种技术的疗效更好或并发症发生率更低。Aghaie Meybodi等[20]对纳入1 292例胆管狭窄患者的21项研究进行了系统回顾和荟萃分析，比较了单侧与双侧内镜下支架置入术，结果发现单侧组的支架置入成功率较高，这可能是由于单侧支架置入过程的复杂性较低。然而，两组的功能性成功差异无统计学意义，且并发症发生率也相当。故该研究结果显示，单侧和双侧支架置入术在安全性和成功率上是相似的。

过去姑息性引流的目标是少于25%的肝脏体积，但Vienne等[21]的一项回顾性研究则证明了增加引流的多种益处。该研究纳入了107例接受支架置入术的肝门部胆管癌(Bismuth-Corlette分型Ⅱ～Ⅳ型)患者，并记录了术后胆汁引流的百分率。结果提示胆汁引流增加(大于肝脏体积的50%)与支架有效性(定义为支架放置1个月后胆红素水平下降超过治疗前胆红素的50%)、胆管炎发生风险降低和生存期延长显著相关。此外，引流萎缩段并不能改善胆汁引流情况，且增加了胆管炎的发生。基于该研究，胆道支架置入应以至少50%的引流为目标[21]。支架置入术前应进行CT或MRI等横断面影像学检查，以估测术前肝脏体积；术后的影像学检查可以估计术后引流的百分率，确保达到大体积引流的目标。

2.2 胆道内RFA 在RFA发展之前，内镜下定向治疗不可切除MBS的主要方式是光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)。该疗法通过注射光敏化学物质，随后用激光照射病灶，导致组织坏死。PDT显示出令人振奋的结果，然而，并发症的显著增加导致其利用率低下[22]。RFA是一种新型的替代PDT的姑息性疗法，用于治疗不可切除的MBS。其通过对狭窄处施加热能，导致细胞坏死。目前使用的两种RFA导管是波士顿科学公司的Habib EndoHPB双极射频导管和韩国太熊医疗的腔内射频消融导管[23]。这些RFA导管可以在ERCP过程中通过导丝向目标病灶推进。

MBS患者的RFA有两个主要适应证，包括梗阻症状的姑息治疗和SEMS肿瘤向内生长的消融。Kallis等[24]发现与单纯SEMS治疗相比，接受RFA与SEMS联合治疗的MBS患者的生存期更长(228 dvs. 124 d)。Dolak等[23]比较了SEMS联合RFA与PS联合RFA的疗效，但无法证明SEMS和PS之间的支架通畅性差异有统计学意义。Sofi等[25]对505例MBS患者进行了荟萃分析，结果显示，与单纯支架置入术相比，使用RFA联合胆道支架置入术可提高患者生存率和支架通畅性。然而，在这项研究中，RFA与较高的腹痛风险相关(31%vs. 20%)。RFA的其他不良反应包括急性胰腺炎、胆管炎、胆囊炎和胆道出血。

RFA有一个极具挑战性的问题，即将消融范围限制在恶性肿瘤周围的健康组织，但一种新型的基于球囊导管的RFA系统已被设计出来用以解决此问题。Inoue等[26]利用基于球囊导管的RFA系统进行了实验研究，发现消融的准确性显著提高，正常细胞消融量减少。总之，RFA治疗能显著延长胰腺癌和胆管癌的生存期，提高支架的通畅性。但需要更多的随机对照试验来量化绝对生存获益，并确定RFA在不可切除的肝胆恶性肿瘤患者中的作用。

2.3 EUS-BD 传统上，当ERCP的胆管引流不可能时，可进行PTBD。PTBD适用于因十二指肠梗阻、术后解剖异常或插管困难而无法进入十二指肠乳头的复杂病例。但是，PTBD是一种高风险的手术，而EUS-BD等新方法是创伤较小、较安全的替代方法[27]。

EUS-BD有三种类型：肝内、肝外EUS-BD和EUS引导下胆道会师术。当十二指肠乳头无法进入时，可采用肝内和肝外的方法。肝内EUS-BD是在EUS引导下通过胃体小弯穿刺扩张的左肝内胆管，然后进行针道扩张和顺行支架置入，或在胃与肝之间置入金属支架(EUS引导下肝胃吻合术)[28]。对于远端胆道梗阻，可在EUS引导下将扩张的胆总管直接引流至十二指肠(EUS引导下胆总管十二指肠吻合术)，或在胆囊管通畅的情况下将肿胀的胆囊引流至胃窦或十二指肠来实现肝外EUS-BD[29]。EUS引导下的肝胃吻合术和胆总管十二指肠吻合术通过形成备用通道绕过狭窄，而EUS引导下胆道会师术的目的是对狭窄处进行插管以增加胆汁的前向流动。会师过程包括在EUS引导下识别扩张的肝管，并将导丝穿过肝管，经过狭窄处进入十二指肠。此时，用十二指肠镜在导丝上插管检查病变，进行常规ERCP[27]。如上所述，EUS-BD的方法有多种。目前，还没有标准化的方法来明确各种技术的使用，需要更多的研究来描述每种手术的风险和益处，以及其对各种类型MBS的疗效。随着该领域的发展，EUS-BD总体上可能会取代PTBD。

3 MBS内镜下治疗的选择

内镜治疗在MBS中的作用取决于病变的可切除性和狭窄部位(治疗流程见图1)。不幸的是，大多数病变在出现时已无法切除，只能寻求姑息性内镜技术。姑息性治疗通常侧重于通过ERCP和支架置入进行胆道减压。在患者不适合ERCP或手术不成功的情况下，EUS引导下的胆道引流为胆道减压提供了一个合理的选择。随着可能会改善支架通畅性的新型网状材料和药物洗脱支架的发展，胆道减压将成为一种更加有效的姑息手段。MBS内镜下治疗的选择范围已从胆道引流扩展至包括组织破坏的方法，如RFA和近距离放射治疗。

图1 MBS内镜治疗流程图

综上所述，内镜技术的发展为胆管狭窄的治疗提供了新的治疗选择。因内镜技术仍处于发展阶段，其创新的潜能尚未完全确定，但其必将为以往几乎没有选择的MBS患者的治疗带来革命性进展。