血清PIVKA-Ⅱ、TK1和AFP联合检测在肝细胞癌诊断中的价值*

2021-06-17 02:23薄维波李海英安仲武冯小娟闫朝春朱洪波郭加友
国际检验医学杂志 2021年11期
关键词:灵敏度阳性意义

薄维波,李海英,安仲武,冯小娟,王 波,闫朝春△,朱洪波,郭加友

南京医科大学康达学院附属连云港市东方医院:1.检验科;2.普外科;3.肿瘤科,江苏连云港 222042

肝细胞癌(HCC)是最常见的恶性肿瘤,在世界范围内,其发病率和病死率居恶性肿瘤前列[1],早期HCC患者无明显的症状,发现时大多数已处于中晚期,病死率较高。因此,HCC的早期诊断、早治疗,对患者的预后有很大帮助。LIEBMAN等[2]学者于1984年首次报道,约90%的HCC患者血清异常凝血酶原复合物即维生素K缺乏或拮抗剂Ⅱ诱导的蛋白(PIVKA-Ⅱ)水平明显升高。细胞质胸苷激酶1(TK1)是近年发现的新型肿瘤标志物,其血清水平的高低与肿瘤细胞增殖速度呈正比例关系,是影响HCC患者预后的一项独立危险因素[3]。本研究旨在探讨单独及联合检测PIVKA-Ⅱ、TK1和甲胎蛋白(AFP)对HCC患者的诊断价值,报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年1月至2019年12月在本院诊治的HCC患者61例、肝硬化(LC)患者50例、慢性肝炎(CH)患者58例及体检健康者60例作为研究对象,分别作为HCC组、LC组、CH组及对照组。HCC组患者中男38例、女23例,年龄36~65岁、平均(52.4±7.1)岁,并按国际抗癌联盟/美国癌症联合会(UICC/AJCC)2010年的TNM分期标准[4]分为Ⅰ~Ⅱ期53例、Ⅲ~Ⅳ期8例;LC组患者中男35例、女15例,年龄36~75岁、平均(57.3±7.5)岁;CH组患者中男38例、女20例,年龄31~75岁、平均(49.3±5.8)岁;对照组中男33例、女27例,年龄26~58岁、平均(42.4±5.8)岁。HCC、LC、HC的诊断分别符合《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》和《病毒性肝炎防治方案》中的诊断标准[5-6]。4组研究对象年龄、性别比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核批准后实施,所有研究对象均签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1标本采集与保存 抽取各研究对象清晨空腹静脉血5 mL,静置30 min,4 000 r/min离心15 min,分离血清,置于-25 ℃冰箱保存备用。

1.2.2检测方法 采用美国贝克曼公司Dxl 800 Access化学发光免疫分析仪及其配套的试剂盒检测血清PIVKA-Ⅱ和AFP水平;采用深圳华瑞同康有限公司CIS-1型化学发光数字成像分析仪及TK1细胞周期分析试剂盒检测血清TK1水平。以上均严格按仪器及试剂盒说明书进行操作操作。正常参考范围:PIVKA-Ⅱ<40 mAU/mL,TK1<2.0 pmol/L,AFP<10.0 ng/mL,高于正常参考值范围为阳性。

2 结 果

2.1HCC组与良性肝病组患者一般资料比较 HCC组与良性肝病组患者(包括LC组、CH组患者)的年龄、性别、病原学资料、肝功能分级(Child-pugh分级)比较,差异无统计学意义(P>0.05)。83.6%的HCC患者为乙型肝炎病毒(HBV)感染,62.3%的患者肝功能分级为Child-pugh B或C级。见表1。

表1 一般资料在HCC组与良性肝病组患者间的比较

2.2各组血清PIVKA-Ⅱ、TK1和AFP水平比较 经K-S检验各组数据均为非正态分布,故采用H检验进行组间比较,结果显示,HCC组、LC组、CH组及对照组血清PIVKA-Ⅱ、TK1和AFP水平比较,差异均有统计学意义(H=65.30、55.47、38.69,P<0.05)。采用U检验进行两两比较,结果显示,HCC组血清PIVKA-Ⅱ水平高于LC组、CH组和对照组,差异均有统计学意义(u=1 368.47、544.62、1 687.21,P<0.05);LC组、CH组血清PIVKA-Ⅱ水平与对照组比较,差异无统计学意义(u=685.32、478.35,P>0.05)。HCC组血清TK1水平高于LC组、CH组和对照组,差异均有统计学意义(u=221.56、248.63、542.11,P<0.05);LC组、CH组血清TK1水平高于对照组,差异均有统计学意义(u=1 683.41、659.23,P<0.05);LC组和CH组血清TK1水平比较,差异无统计学意义(u=1 067.23,P>0.05)。HCC组血清AFP水平高于LC组、CH组及对照组,差异均有统计学意义(u=425.36、1 652.31、488.25,P<0.05);LC组、CH组血清AFP水平高于对照组,差异均有统计学意义(u=1 425.47、887.36,P<0.05);LC组和CH组血清AFP水平比较,差异无统计学意义(u=1 678.36,P>0.05)。在HCC组中,血清PIVKA-Ⅱ、TK1水平随着病理分期严重程度的增加而逐渐升高,Ⅰ~Ⅳ期血清PIVKA-Ⅱ、TK1水平比较,差异均有统计学意义(H=24.38、31.21,P<0.05)。见表2。

表2 各组血清PIVKA-Ⅱ、TK1和AFP水平比较[M(P25,P75)]

2.3PIVKA-Ⅱ、TK1和AFP单项及联合检测对HCC的诊断效能 单独检测诊断HCC时,PIVKA-Ⅱ的灵敏度(86.89%)和TK1的特异度(86.62%)最高;2项联合检测诊断HCC时,AFP/TK1并联检测(其中一项阳性即为阳性)的灵敏度(91.80%)和AFP+PIVKA-Ⅱ串联检测(2项均阳性才为阳性)的特异度(95.88%)最高;3项联合检测诊断HCC时,AFP/TK1/PIVKA-Ⅱ并联检测(其中一项阳性即为阳性)的灵敏度(95.08%)和AFP+TK1+PIVKA-Ⅱ串联检测(3项均阳性才为阳性)的特异度(96.29%)较高。PIVKA-Ⅱ、TK1、AFP单独检测诊断HCC的最佳临界值分别为35.88 mAU/mL、2.15 pmol/L和11.70 ng/mL,3项联合检测诊断HCC的AUC[0.928(95%CI:0.799~0.952)]高于单独检测诊断HCC的AUC[0.839(95%CI:0.753~0.886)、0.801(95%CI:0.720~0.843)、0.708(95%CI:0.549~0.740)],差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3~5、图1。

表3 PIVKA-Ⅱ、TK1和AFP单独及联合检测对HCC的诊断效能

表4 PIVKA-Ⅱ、TK1和AFP联合检测诊断HCC的Logistic回归分析拟合参数

表5 PIVKA-Ⅱ、TK1和AFP单项检测及三项联合检测诊断HCC的AUC及相关参数

注:A、B、C、D分别为AFP、TK1、PIVKA-Ⅱ单独检测及三项联合检测诊断HCC的ROC曲线。

2.4PIVKA-Ⅱ、TK1在AFP阴性的HCC患者中的检测意义 在26例AFP阴性的HCC患者中,PIVKA-Ⅱ阳性21例,灵敏度为80.77%;TK1阳性15例,灵敏度为57.69%;PIVKA-Ⅱ和TK1联合检测阳性24例,灵敏度为92.31%。PIVKA-Ⅱ和TK1联合检测的灵敏度高于单独检测,差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

HCC是我国最常见的恶性肿瘤,其病死率在恶性肿瘤中居于第2位,早期诊断HCC是治疗和延长患者生存期的关键。迄今为止,AFP是临床上使用最广泛的HCC血清学标志物,但是其诊断的灵敏度及特异度均较低,约有30%的HCC患者AFP呈阴性[7],存在一定的漏诊率,而与其他肿瘤标志物联合检测可能会增加HCC的确诊率[8]。

PIVKA-Ⅱ被认为是一种新型的肿瘤标志物,在日本和欧美一些发达国家,有研究表明PIVKA-Ⅱ对于HCC的诊断效能明显高于AFP,其作为HCC常规筛查手段在临床已经得到广泛应用[9],现已将PIVKA-Ⅱ作为诊断HCC的一项重要指标。

TK1于19世纪60年代被发现在增殖细胞中表达[9]。癌症患者血清中TK1水平和活性升高,而健康人较低或检测不出。有研究表明,TK1可以适用于恶性肿瘤的细胞增殖度检测,对肿瘤细胞增殖活性的检测、疗效监测和预后评估具有重要的临床意义[10-11]。

我国作为肝癌大国,每年肝癌的发病率约占全世界的一半以上,其中90%的病因为HBV感染,与日本和欧美的以HCV感染和酒精性肝病为主要病因学组成有明显区别。本研究显示,PIVKA-Ⅱ水平在HCC患者血清中升高,HCC组与LC组、CH组、对照组比较,差异均有统计学意义(P<0.05),证实血清PIVKA-Ⅱ是诊断HCC的一个较好指标。当发生HCC时,患者体内癌细胞合成凝血酶原前体发生异常,凝血酶原前体羧化缺乏,导致PIVKA-Ⅱ的生成量增加,使血清中PIVKA-Ⅱ水平明显升高。此外,本研究还显示,LC组和CH组的血清PIVKA-Ⅱ水平与对照组比较,差异均无统计学意义(P>0.05),而LC组和CH组的血清TK1和AFP水平均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),结果表明PIVKA-Ⅱ不易受CH、LC等非HCC因素的影响,而AFP和TK1诊断HCC容易受到非HCC因素的影响,提示PIVKA-Ⅱ比TK1能更好地区分良恶性肝病,可作为HCC早期筛查的重要肿瘤标志物,此研究结果与LIM等[12]、罗丽丹等[13]的研究报道一致。

血清肿瘤标志物单项检测诊断HCC的灵敏度和(或)特异度欠佳,为减少漏诊、误诊,可采用血清肿瘤标志物多项联合检测诊断HCC。单项指标检测诊断HCC时,PIVKA-Ⅱ的灵敏度(86.89%)最高,但TK1的特异度(86.62%)最高;两项检测方案中,AFP/TK1并联检测的灵敏度(91.80%)最高,而AFP+PIVKA-Ⅱ串联检测的特异度(95.88%)最高;3项检测方案中,AFP/TK1/PIVKA-Ⅱ并联检测的灵敏度(95.08%)较高,而AFP+TK1+PIVKA-Ⅱ串联检测的特异度(96.29%)更高。PIVKA-Ⅱ、TK1和AFP联合检测诊断HCC的AUC为0.928,高于各指标单独检测(P<0.05),且灵敏度和特异度也较各指标单独检测高,进一步验证了联合检测可明显提高HCC的诊断效能,对HCC高危人群的筛查及早期诊断有重要的临床参考价值。另外,通过ROC曲线得出PIVKA-Ⅱ、TK1和AFP诊断HCC的最佳临界值分别为35.88 mAU/mL、2.15 pmol/L和11.70 ng/mL;其中PIVKA-Ⅱ的最佳临界值比文献[14-15]报道的40 mAU/mL略低,其原因可能为纳入的HCC患者主要为术前或行介入治疗的早中期患者(Ⅰ~Ⅱ期53例,占86.89%),晚期患者纳入不足(Ⅲ~Ⅳ期8例,仅占13.11%),导致HCC组PIVKA-Ⅱ平均水平有所降低,使最佳临界值略低于文献报道。另外,值得一提的是,本研究26例AFP阴性的HCC患者中有21例PIVKA-Ⅱ阳性,灵敏度达到80.77%,与林莺莺等[16]报道观点相近,PIVKA-Ⅱ在AFP阴性的HCC患者中有较高的灵敏度,提示血清PIVKA-Ⅱ在诊断AFP阴性的HCC时也存在一定的优势。此外,PIVKA-Ⅱ和TK1串联检测可提升特异度,说明PIVKA-Ⅱ和TK1串联检测能有效地避免部分AFP阴性HCC病例的漏检,该研究结论亦少见相关文献报道。

综上所述,PIVKA-Ⅱ、TK1和AFP联合检测可提高诊断HCC的灵敏度,PIVKA-Ⅱ和TK1检测对AFP阴性的HCC患者具有互补性,对HCC的早期诊断具有重要的应用价值。本研究作为回顾性研究,样本量较小,纳入的病例代表性有限,可能存在选择偏倚、信息偏倚等局限性,仍需进行大样本量的前瞻性、多中心研究进一步证实本研究所得结论。

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