44例新冠肺炎康复期患者预后特征与分析

徐玲芳，陈少云，黎建蓉，程倩，江德鹏*

(1.重庆医科大学附属第二医院呼吸内科，重庆 400010；2.重庆市万州区人民医院，重庆 404000)

0 引言

新型冠状病毒肺炎(Coronavirus Disease 2019，COVID-19)为新发急性呼吸道传染病，由新型冠状病毒(Severe Acute Respiratory Syndrome coronavirus 2，SARS-COV-2)感 染 起病[1,2]。SARS-COV-2作为β属冠状病毒的一员，其进入细胞主要依靠受体血管紧张素转换酶2(angiotensinconverting enzyme-2，ACE2)帮助，而ACE2主要分布在肺泡II型上皮细胞、心脏、肾脏等[3]，因此COVID-19主要引起肺脏受累，临床症状轻者表现为咳嗽、发热、乏力，重者快速出现括急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)甚至死亡[4,5]。关于COVID-19的临床特点、预防和诊疗目前已积累了相当多的经验[6]，但关于COVID-19患者出院后的随访研究较少。目前仅有少数研究描述了新冠肺炎患者康复早期血清特异性抗体水平、胸部影像学及肺功能随访情况，且随访时间较短[7-9]。新冠肺炎患者出院后病情演变、肺部受损情况仍需进一步观察。我们随访了44例重庆市万州地区新冠肺炎康复患者，动态观察其出院后第3月和第6月的肺功能、影像学等指标动态变化，旨在了解新冠肺炎患者肺部预后特点。

1 对象与方法

1.1 研究对象

重庆市万州区人民医院作为重庆市COVID-19定点救治医院之一，主要负责筛查收治重庆市万州区的疑似病例、无症状型及轻型和普通型患者。本研究选取2020年1-3月在重庆市万州区人民医院收治诊断的新冠肺炎患者44例，呼吸道标本核酸检测均为阳性，入院胸部CT均提示新冠肺炎表现，经严格隔离及治疗后均在3月末达到中国新冠肺炎诊疗指南(试行第八版)出院标准并出院[6]，出院后分别于第3月和第6月均在重庆市万州区人民医院门诊进行随访观察。本研究通过医院伦理委员会批准，已完成临床试验注册，并在研究开始前获得所有患者知情同意。

1.2 方法

通过电子病历系统收集所纳入患者基本信息、基础疾病、流行病学史、住院期间临床特征等。每名康复期的患者均于出院后第3月和第6月进行随访，每次随访项目包括临床症状、基本生命体征、病毒核酸检测、肺功能、胸部影像学等。

肺功能采用德国耶格(型号MasterScreen)肺功能仪进行检测，检测项目包括用力肺活量(FVC)、一秒钟用力呼气容积(FEV1)、一秒率(FEV1/FVC)、最大通气量(MVV)、用力肺活量呼气流速(MEF25、MEF50、MEF75)。由于仪器设备限制，本研究未能行肺弥散功能检测。

采用高分辨螺旋CT(high resolution computerized tomography，HRCT)进行肺部影像学评估，除非纳入患者考虑合并有肺部肿瘤且肾功能无异常，否则检查过程均不注射造影剂。所有随访患者出院后分别行两次胸部薄层CT检查，重建厚度1.5mm。

1.3 统计分析

所有数据均采用SPSS 20.0进行统计分析，P＜0.05表明差异有统计学意义。对于正态分布的计量资料，采用均数±标准差表示，并用t检验进行差异性比较；对于非正态分布的计量资料采用中位数(四分位数间距)表示，并用非参数检验进行差异性比较。对于计数资料以百分率表示，并采用卡方检验、 Fisher 确切概率法进行差异性比较。

2 结果

2.1 基本临床资料

表1列举了44例新冠肺炎患者基本信息。患者平均年龄50.05±13.53岁，范围22-80岁。其中男性21例(47.73%)，女性23例(52.27%)，在性别方面无统计学差异(P=0.670)。3例患者有吸烟史(6.82%)，6例患者为工人(13.64%)，10例患者为农民(22.73%)，3例为退离休人员(6.82%)，25例患者从事个体经营等其他职业(56.82%)。有31.82%患者合并基础疾病，最常见的是慢性气道疾病(3例，6.82%)，高血压(3例，6.82%)和糖尿病(2例，4.55%)。本研究所纳入的患者病情相对较轻，无重型及危重型患者，其中无症状型2例(4.55%)，普通型42例(95.45%)。所有患者流行病学史明确，4例(9.10%)患者发病前14天内有武汉市及周边地区或其他有病例报告社区的旅游史或居住史，23例(52.27%)与新型冠状病毒确诊者有密切接触史，17例(38.64%)属于聚集性发病。44例患者随访过程中均无明显临床症状，基本生命体征平稳，其中24例(54.55%)在早期出现核酸复阳现象。

表1 44例新冠肺炎患者基本信息统计

2.2 胸部影像学表现

表2展示了44例患者胸部影像学变化特点。本研究患者住院期间均至少行2次胸部CT检查，所有患者影像学均提示新冠肺炎表现，以磨玻璃影或多发斑片影为主，实变及纤维条索影较少。出院时有4例患者肺部原发感染灶彻底吸收(9.09%)，剩下40例患者胸部CT仍提示异常(90.91%)。随着康复期延长，肺内病灶逐渐吸收，实变影及纤维条索影逐渐增多，肺部感染率分别由入院时100%(44例)下降至出院时、出院后3个月和出院后6个月的90.91%(40例)、40.91%(18例)、15.91%(7例)。而肺纤维化率分别由入院时的13.64%(6例)上升至出院时、出院后3个月和出院后6个月的25%(11例)、43.18%(19例)、45.45%(20例)(图1)。

表2 44例新冠肺炎患者胸部CT动态随访

图1 44例新冠肺炎患者胸部影像学动态变化

2.3 肺功能情况

所有患者均于出院后第3月及第6月行肺功能检查(表3)。81.8%(36例)患 者 存 在MEF25异 常，54.5%(24例)患者存在FEV1/FVC异常，随着康复期延长肺功能未见明显改善。总体而言，44例患者肺功能受损程度较轻，两次随访时各项指标以MEF25异常率最高，其次是FEV1/FVC、MVV、MEF50，两次异常率无统计学差异(P＞0.05)。随访期间FVC、FEV1、MEF50、MEF75均值均在正常范围内，而MVV、FEV1/FVC及MEF25有不同程度受损，除MEF50外，其余各项指标前后测量值无统计学差异(图2)。

表3 44例新冠肺炎患者康复期肺功能动态检测结果

图2 44例新冠肺炎患者肺功能变化情况

3 讨论

COVID-19是一种以呼吸系统受累为主要特征的新发传染病，经过政府、医疗机构及全国人民共同努力，国内疫情已得到很好控制，大量患者经过救治后得以康复出院，目前关于COVID-19康复期肺损害的研究已成为全球关注的热点。Huang等研究发现，在一项针对57名COVID-19康复患者为期1月的随访研究中，超过半数的患者在恢复期早期都检测到肺功能受损、呼吸肌力下降和胸部CT异常[10]。

在这项前瞻性的随访观察研究中，所纳入的44例患者病情程度较轻，均评定为非重型，虽然有54.55%患者出现核酸复阳现象，但所有患者在为期半年的随访中均未表现出明显的咳嗽、发热等临床症状，且监测生命体征基本平稳。Zhang等已报道过发现部分COVID-19患者在连续两次核酸检测阴性后又出现复阳现象，并推测可能与RT-PCR检测假阴性和核酸转换时间延长相关[11]。先前的研究发现，复阳的COVID-19患者伴随着新发的临床表现胸部影像学异常，考虑与病毒再激活相关[12-14]。对于本研究中出现核酸复阳的患者，由于不伴有新发的临床特征，因此我们考虑复阳现象与核酸检测假阴性相关。在本研究中，患者采集口咽拭子行核酸检测，可能加大假阴性率的发生。因此，应提高核酸检测试剂质量，加强对核酸采样操作员的培训，在条件允许情况下可采集深部呼吸道标本行核酸检测，如痰液、支气管肺泡灌洗液等，减少SARS-CoV-2核酸检测的假阴性结果，严格把握出院指针[7]。

病理研究显示，SARS-COV-2主要损害肺泡结构，病变性质以渗出性炎为主，伴有肺间质纤维化改变[15,16]。本文44例患者胸部影像学均有病毒性肺炎表现，早期以磨玻璃影或多发斑片影为主，实变及纤维条索影较少，而随着康复期延长，磨玻璃影逐渐实变吸收，纤维条索影逐渐增多。本研究表明，在新冠肺炎患者康复期，胸部影像学呈好转趋势，部分患者遗留有不同程度的炎症后肺纤维化，与严重急性呼吸综合征(Severe Acute Respiratory Syndrome，SARS)及中东呼吸综合征(Middle East Respiratory Syndrome，MERS)研究一致[17-19]。本文2例患者病程中出现肺纤维化改变又自行吸收，表明与其他肺损伤所致肺纤维化不同[20]，COVID-19所致肺间质纤维化具有自我愈合能力。然而至本研究随访终点，即出院6个月后，仍有47.73%患者遗留影像学异常，对于这部分患者肺组织能否完全恢复尚需进一步观察。

先前关于SARS康复期患者的随访研究表明，约半数的患者存在肺功能异常，以肺弥散功能障碍及限制性通气功能障碍为主[21,22]。然而由于本研究未行一氧化碳弥散量(Diffusion capacity for carbon monoxide，DLco)检查，故未能评估受试者肺弥散功能受损情况。值得注意的是，本研究发现超过80%的患者存在MEF25受损，提示存在小气道功能障碍；超过50%患者存在MVV及FEV1/FVC受损，提示存在阻塞性通气功能障碍。随着康复期延长，出院6个月时肺功能损害较出院3个月时未见明显改善。本研究表明，新冠肺炎患者康复期可以存在小气道及阻塞性通气功能障碍，程度较轻。由于本研究纳入的患者均为肺部有异常者，进一步的研究需纳入胸部CT无肺炎表现的COVID-19患者以评估肺功能损害是否仅发生在有肺部炎症表现的新冠肺炎患者中。

本研究与既往关于COVID-19临床特征分析的研究相比具有以下优点：(1)本研究是一个前瞻性、纵向的随访观察研究，随访时限长达半年，首次分析了新冠患者出院后半年内预后特点；(2)本研究纳入的患者均为胸部薄层CT提示肺部有新冠肺炎表现的个体，在肺部病灶预后方面具有一定代表性。然而，本研究也具有以下局限性：所纳入病例为重庆市万州区人民医院收治的新冠肺炎患者，样本量较小；此外，本研究因为设备限制未能评估肺弥散功能受损情况。因此，需要大样本、多中心、更长随访时限的前瞻性临床研究验证本研究结果能否推广应用。

总体而言，本研究通过对44例新冠肺炎患者进行长达半年的随访分析，发现约84%患者胸部原发感染灶已基本吸收，超过40%患者存在肺间质纤维化改变。超过半数的新冠肺炎患者在恢复期存在小气道功能及阻塞性通气功能障碍。