再次使用替罗非班导致重度血小板减少症6 例分析

郭世杰，齐向前，周彦民

目前我国心血管疾病患病人数超过2.9 亿，其中冠心病导致的死亡率继2012 年以来处于持续上升趋势[1]。替罗非班与肝素联用，适用于急性冠状动脉综合征患者预防心脏缺血事件，同时也用于行冠状动脉血管成形术患者预防与治疗因冠状动脉突然闭塞导致的心肌缺血并发症[2]，对于接受急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的血栓负荷较重的ST 段抬高型心肌梗死患者，在血栓抽吸后经冠状动脉内注射替罗非班可较静脉内给药取得更高的组织灌注水平[3]。随着替罗非班临床应用逐渐增多，其诱导产生血小板减少症相关不良反应的报道也随之增多，但多为报道首次使用后出现血小板减少症。再次使用替罗非班后引起严重血小板减少症报道尚少见[4-5]，我院曾发生6 例再次使用替罗非班导致重度血小板减少症病例，现对其共性及个性特征进行分析。

1 资料与方法

研究对象选择：选择2008 年9 月至2016 年11月在我院心脏内科住院期间无血小板减少症病史再次使用替罗非班[商品名：欣维宁，远大医药（中国）有限公司生产，规格：每支100 ml，其中含盐酸替罗非班5 mg、氯化钠0.9 g]导致重度血小板减少症6 例患者。

研究方法：收集6 例患者的基本临床资料、介入治疗情况、替罗非班每次使用起止时间、用药剂量、用药总量、两次用药间隔时间、血小板计数变化、出现血小板计数减少时间、血小板计数恢复时间、合并用药、糖皮质激素及免疫球蛋白用法用量、出血及血栓形成事件。

药物性血小板减少症定义：药物应用后24 h内，血小板计数＜100×109/L 为轻度血小板减少症，＜50×l09/L 为重度血小板减少症，＜20×109/L 为极重度血小板减少症[6]。

统计学方法：应用SSPS 17.0 软件进行统计学分析，非正态分布资料组间比较采用非参数Wilcoxon秩检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 6 例患者基本临床资料

6 例患者中男性4 例，年龄53～80 岁，中位年龄67.50 岁；身高160～173 cm，中位身高166.5 cm；体重52～80 kg，中位体重74.5 kg。仅1 例患者既往有磺胺类药物过敏史。6 例患者均为急性心肌梗死患者，其中合并高血压者4 例，合并糖尿病者2 例，有吸烟史者4 例，饮酒史者3 例，发生血小板减少症前行PCI 者4 例；血肌酐除1 例轻微升高外，其余均在正常范围内，6 例患者天门冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶均在正常范围内。

2.2 发生血小板减少症前患者应用抗凝及抗血小板聚集药物情况

（1）口服药物：6 例患者中，1 例患者因入院前长期口服维持量阿司匹林及氯吡格雷而未给予负荷剂量口服，5 例患者入院后均即刻给予阿司匹林及氯吡格雷各300 mg 负荷量口服，随后阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg 每日1 次，维持量长期口服至血小板计数减少症发生前，其中最短持续使用时间为7 d。（2）介入治疗：6 例患者除行介入检查或治疗前暂时停用1 次低分子肝素皮下注射外，从入院到发生血小板减少症前均每日2 次皮下注射标准剂量低分子肝素抗凝治疗，其中最短持续使用时间为7 d。

2.3 替罗非班前后两次用法、用量及最低血小板计数(表1)

表1 6 例患者两次使用替罗非班用法、用量及最低血小板计数

6 例患者发生血小板计数减少前替罗非班用量均为标准用量的1/3～2/3，替罗非班两次使用间隔在5～14 d 内。首次使用替罗非班后最低血小板计数均在正常范围内，同首次使用替罗非班比，再次使用替罗非班后最低血小板计数明显减低（非参数Wilcoxon 秩检验Z=-3.059，P=0.002）。

2.4 血小板计数变化

6 例患者血小板减少症均发生于再次使用替罗非班后24 h 内（最短时间为1 h 内），停用替罗非班3～7 d 后血小板计数均逐渐恢复至正常范围（图1）。其中1 例（病例5）在发生血小板减少症后间隔1 年再次使用相同剂量替罗非班时未再发生血小板减少症。

图1 6 例患者使用替罗非班前后血小板计数变化趋势

2.5 6 例患者发生血小板减少症后的治疗及不良事件情况

6 例患者发生血小板减少症后，均及时停用替罗非班及低分子肝素；2 例患者同时停用阿司匹林及氯吡格雷，其中1 例患者给予磺达肝奎钠抗凝治疗后行冠状动脉旁路移植手术治疗，另1 例患者停用4 d 后继续使用；4 例患者使用地塞米松，其中2例患者联合使用免疫球蛋白。6 例患者均未采用输注血小板治疗。除1 例（病例6）患者在停药前发生牙龈出血外，其余患者均未发现出血事件；6 例患者均无急性血栓形成事件发生；仅2 例（病例5 及病例6）患者在发生血小板减少症后即刻表现出寒战，监测体温均未升高，停用替罗非班、静脉注射地塞米松后，寒战症状迅速缓解，其余4 例患者均无特殊不适症状。

3 讨论

盐酸替罗非班是一种非肽类、可逆性血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂，临床应用于急性冠状动脉综合征及PCI 后患者预防心肌缺血事件。其标准用量为：急性冠状动脉综合征患者起始30 min 内0.4 μg/（kg·min），继以0.1 μg/（kg·min）维持；PCI后患者起始3 min 内10 μg/kg 静脉注射，继以0.15 μg/（kg·min）维持。

血小板减少症是替罗非班主要不良反应之一。随着替罗非班临床应用逐渐增多，其诱导产生血小板减少症的报道也逐渐增多，但多为报道首次使用后出现血小板减少症。首次使用替罗非班时无血小板减少症发生，间隔一段时间后再次接触替罗非班时快速发生严重血小板减少症，这种情况的发生概率尚无文献明确提及，目前仅见于一些个案报道。侯舒心等[4]报道1 例无血小板减少症病史患者再次使用替罗非班后产生极重度血小板减少症病例。患者入院后即刻给予替罗非班静脉泵入，在起始30 min 以0.4 μg/（kg·min）泵入，继以0.1 μg/（kg·min）维持用药3 d，未发生血小板减少症；停药5 d 后，于PCI 前再次使用相同剂量替罗非班19 h 后出现极重度血小板减少症，伴鼻出血，暂缓PCI，即刻停用阿司匹林、氯吡格雷及替罗非班后4 d 血小板计数逐渐恢复至正常范围内；血小板计数减少恢复正常后3 d 行PCI，术后使用相同剂量替罗非班3 h 时再次发生极重度血小板减少症及鼻出血，停用阿司匹林、氯吡格雷及替罗非班，并给于地塞米松静脉注射后血小板计数逐渐恢复正常。Agnelli 等[5]也曾报道1 例无血小板减少症病史患者1 个月后再次使用相同剂量替罗非班后产生极重度血小板减少症病例。上述2 例报道同本文的6 例有相似之处。

肝素（普通肝素/低分子肝素）、阿司匹林、氯吡格雷及替罗非班为临床常用抗栓治疗药物，上述药物在强化抗栓治疗同时均可引起血小板减少症。本文6 例患者血小板减少症发生前均持续使用阿司匹林及氯吡格雷至少7 d，血小板减少症发生后有4例患者继续使用阿司匹林及氯吡格雷，1 例患者停用4 d 后再次使用，血小板计数减少未进一步加重，反而逐渐恢复至正常范围内，故可排除使用阿司匹林及氯吡格雷导致患者出现重度血小板减少症。肝素相关性持续性血小板减少症多发生在肝素治疗后5～8 d，除血小板减少以外，同时可以伴随有血栓形成和弥散性血管内凝血（DIC），出血症状少见，主要表现为血栓形成[7]，本文6 例患者均无上述表现，故考虑可排除肝素诱导产生血小板减少症。本文6例患者均为急性心肌梗死，需强化抗栓治疗，替罗非班联合肝素、阿司匹林及氯吡格雷强化抗栓治疗后出现重度血小板减少症，提示对急性心肌梗死患者，替罗非班同多种抗栓药物联用时更易发生严重血小板减少症。

本文6 例患者既往均无血小板减少症病史，血小板减少症发生在再次静脉使用替罗非班后24 h 内（最短时间为1 h 内），并且替罗非班用量仅为标准剂量的1/3～2/3，两次使用间隔在5～14 d 内，提示首次使用替罗非班未发生血小板减少症，间隔5～14 d 再次使用时，仍应常规检测血小板，以便及时发现重度血小板减少症。Eryonucu 等[8]报道1 例患者首次使用替罗非班后12 h发生极重度血小板减少症，间隔5 个月后使用半量替罗非班再次发生极重度血小板减少症；本文中例5 患者在间隔1 年后再次使用替罗非班时未再发生血小板减少事件，提示长时间（1 年）停药后再次使用替罗非班可能不再发生血小板减少事件。

本文6 例患者中，仅有2 例发生寒战，其中1例合并牙龈出血，其余4 例均无特殊不适症状，提示再次使用替罗非班时，即使小剂量使用，患者无特殊不适也应监测血小板变化。2 例发生寒战患者停用替罗非班、静脉注射地塞米松后，寒战症状迅速缓解，考虑可能为患者再次接触替罗非班后迅速发生变态反应引起。

血小板减少症发生后，6 例患者中有4 例使用地塞米松，其中2 例联合使用免疫球蛋白，另外2例仅停药观察，全部6 例患者均未采用输注血小板治疗，结果停用替罗非班5～7 d 后血小板计数均逐渐恢复至正常范围，提示替罗非班诱导发生血小板减少症时，采用免疫抑制及输注血小板治疗可能并非必要措施。上述结论有待前瞻性、随机、对照试验研究进一步证实。

本组6 例患者出现血小板计数减少后均及时停用替罗非班及低分子肝素，其中2 例同时停用阿司匹林及氯吡格雷。4 例未停用病例中仅1 例在停药前发生轻微出血，无后续出血及急性血栓形成不良事件，提示替罗非班诱导产生重度血小板减少症后及时停用替罗非班及低分子肝素可避免发生严重出血；继续服用阿司匹林及氯吡格雷可能并不增加出血发生率，上述推断仍需进一步观察研究证实。

目前认为替罗非班诱导血小板减少症的发生机制可能有2 种：一种机制可能为在敏感患者体内发生抗原-抗体反应，并最终导致血小板被免疫系统破坏、清除；另一种机制可能为替罗非班诱导血小板表面的糖蛋白受体构象改变，产生新的抗原决定簇，此抗原决定簇被肝脏识别、摄取，导致血小板从血液中清除[9]。上述机制目前尚不能解释为何血小板减少症只发生在短暂间隔后（1 个月内）再次使用替罗非班时，也不能解释长时间间隔后（1 年后，文中病例5）再次接触替罗非班时反而不再发生血小板减少症。关于仅在再次使用替罗非班时才发生血小板减少症的机制目前无相关文献提及，笔者推测可能与致敏效应T 细胞介导的迟发型超敏反应有关，确切机制有待进一步研究确定。

总结经验如下：（1）首次使用替罗非班未发生血小板减少症的患者，再次使用时，即使小剂量应用，仍有可能发生血小板减少症，应于再次用药后常规检测血小板计数；（2）既往存在替罗非班诱导产生血小板减少症病史，长时间（1 年）停用后再次使用可能不再出现相同事件；（3）替罗非班诱导产生重度血小板减少症时，停药后血小板计数即可能逐渐恢复正常，期间给予免疫抑制及输注血小板治疗可能并非必要措施；（4）替罗非班诱导血小板减少症发生在PCI 术后时，如果无严重出血，继续使用维持量阿司匹林及氯吡咯雷可能是安全的。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突