右美托咪定对亲属活体肾移植供体围术期肾功能的影响

张雪兵，冯博，疏树华

中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)麻醉科，合肥 230001

我国肾移植供体来源主要有亲属活体捐献和遗体捐献[1]。亲属活体肾移植术由于肾源获得可以控制、亲属间排异反应少、存活率高而更具有优势。研究调查表明，通过随访发现的活体移植肾长期存活率较尸体移植肾有了较大的提高[2]。因此亲属活体肾移植手术的开展可以使得更多的晚期肾病患者获得救治。肾脏往往具有较强大的储备功能，根据实验室及临床观察，切除一侧肾脏后的患者总肾功能大致均可维持正常[3]。但亲属捐献一侧肾脏以后，剩余一侧肾脏肾功能需要快速代偿，肾功能急剧变化，少部分患者不能适应代偿而出现血肌酐、尿素氮浓度升高等肾功能不全[4-5]。保障供体的手术安全是整个手术成功的根本,也影响着肾移植手术的临床决策[6]。右美托咪定是一种新型高选择性α2肾上腺素受体激动剂，通过激动中枢和外周α2受体，降低交感兴奋，减轻应激反应，产生镇静、镇痛、抗炎症作用，进而产生器官保护作用[7]。本研究旨在探索右美托咪定对亲属活体肾移植供体围手术期肾功能的影响。

1 对象和方法

1.1 研究对象 选择2019年5月1日至2020年9月1日本院择期行亲属活体肾移植术供体60例，性别不限，年龄< 70岁，美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ～Ⅱ级，心功能Ⅰ～Ⅱ级。供体心脏、肝脏、肾脏及肺功能检查均正常，无内分泌系统疾病，无神经系统疾病及精神病史，无高血压病史，无手术史，无过敏史。按照随机数字表法分为两组：右美托咪定组(D组)和对照组(C组)。D组麻醉诱导前右美托咪定1 μg/kg泵注10 min后以0.5 μg·kg-1·h-1泵注至手术结束前30 min；C组以等容量0.9%氯化钠注射溶液以同样的方式泵注至手术结束前30 min。所有患者对该试验全部过程知情并签署知情同意书。

1.2 麻醉方法 所有供体均术前禁食8 h禁饮4 h。入室常规心电监护，开放外周静脉，局部麻醉下行右侧桡动脉穿刺置管测动脉压(ABP)。麻醉诱导前，给予右美托咪定组供体泵注右美托咪定1 μg/kg泵注10 min，然后调整泵速0.5 μg·kg-1·h-1至手术结束前30 min。对照组泵注等容等量的0.9%氯化钠注射溶液。两组供体诱导均采用丙泊酚1.5～2.5 mg/kg、舒芬太尼0.3～0.5 μg/kg、顺式阿曲库铵0.15～0.25 mg/kg，可视喉镜下气管内插管行机械通气，潮气量6～10 mL/kg，呼吸频率10～20次/min，维持 呼气末二氧化碳(PetCO2)在35～45 mm Hg之间。维持采用全凭静脉麻醉，静脉靶控输注丙泊酚血浆浓度3～6 μg/mL，瑞芬太尼血浆浓度5～8 μg/L，顺式阿曲库铵0.05 mg·kg-1·h-1静脉注射，维持Nacotrend值40～60，维持平均动脉压(MAP)、心率(HR)在正常范围内波动，必要时静脉输注多巴胺。

1.3 观察指标 记录两组供体麻醉诱导前(T0)、供肾切除后1 h(T1)、供肾切除后24 h(T2)、供肾切除后48 h(T3)抽取静脉血检测血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)和胱抑素C(CysC)的浓度。记录各时间点的MAP、HR。记录患者液体输入量、尿量、记录患者丙泊酚、瑞芬太尼、多巴胺使用量。

2 结果

2.1 两组供体一般资料比较 两组供体的性别、年龄、体质指数(BMI)、手术时间差异均无统计学意义(P> 0.05)，见表1。

表1 两组供体一般资料的比较

2.2 两组供体不同时间点生命体征比较 两组供体各时间点MAP差异均无统计学意义(P> 0.05)；两两比较并结合主要数据分析：组内比较：T1时刻右美托咪定组心率明显慢于T0(P< 0.05)，组间比较：T1时刻D组心率也明显慢于C组(P< 0.05)。见表2。

由表2可知，各时间段平均压在两组之间重复测量方差分析结果显示：时间×分组的交互作用显著[F=8.916，P< 0.001]，多重比较结果表明，D组T1、T2段的平均压均显著高于T0，D组T3段的平均动脉压显著高于C组，C组T1、T2段的平均动脉压显著高于T0段，C组T3段的平均动脉压显著低于T0段。各时间段心率在两组之间重复测量方差分析结果显示：时间×分组的交互作用显著[F=12.876，P< 0.001]，多重比较结果表明，D组T1段的心率显著低于T0段，D组T2段的心率显著高于T0；D组T1段的心率显著低于C组；C组T2段的心率显著高于T0段。

表2 两组供体不同时间点生命体征

2.3 两组供体不同时间点肾功能指标比较 数据列于下表。经整体分析(两因素重复测量方差分析)知：相关指标的组间、时间及交互作用的整体差异有统计学意义(P< 0.05)。两两比较并结合主要数据分析：组内比较：D组患者T1时BUN的浓度和CysC浓度与T0时刻对比明显降低(P< 0.05)；与T0时刻对比，D组T1时刻的血肌酐(Cr)差异无统计学意义(P> 0.05)，而C组明显升高(P< 0.05)，两组供体Cr在T2—T3时刻明显升高(P< 0.05);组间比较：与C组对比，T1时刻D组BUN和半胱氨酸蛋白酶CysC浓度明显降低(P< 0.05)。见表3。

表3 两组供体不同时间点肾功能指标

由表3可知，各时间段血肌酐在两组之间重复测量方差分析结果显示：时间的主效应显著(F=155.979，P< 0.001)，分组的主效应不显著(F=0.004，P=0.950)，多重比较结果显示，两组T2、T3段的血肌酐水平显著高于T0段，时间×分组的交互作用不显著(F=1.333，P=0.332)。各时间段血尿素氮在两组之间重复测量方差分析结果显示：时间×分组的交互作用显著(F=11.432，P< 0.001)，多重比较结果表明，D组T0、T1段的血尿素氮显著低于C组，D组T3段的血尿素氮显著高于C组，D组T2、T3段的血尿素氮显著高于T0段；C组T1段的血尿素氮显著高于T0段。各时间段血胱抑素在两组之间重复测量方差分析结果显示：时间×分组的交互作用显著(F=39.854，P< 0.001)，多重比较结果表明，D组T1段的血胱抑素显著低于C组，D组T1段的血胱抑素显著低于T0段；D组T3段的血胱抑素显著高于T0段；C组T1、T2、T3段的血胱抑素显著高于T0段。

2.4 两组供体药物用量及出入量比较 D组瑞芬太尼使用量明显少于对照组(P< 0.05)，D组尿量明显多于对照组(P< 0.05)，见表4。

表4 两组供体药物用量及出入量

由表4可知，D组的丙泊酚用量显著低于C组(t=-3.029，P=0.004)；D组瑞芬太尼使用量明显少于对照组(t=-11.794，P< 0.001)；D组的多巴胺水平显著高于C组(t=2.857，P=0.006)；D组的尿量显著高于C组(t=43.562,P< 0.001)；输液量在两组之间差异无统计学意义。

3 讨论

右美托嘧定作为一种新型高选择性α2肾上腺素受体激动剂，对于脓毒症、大量失血导致的肾损伤均具有一定的肾保护作用[8]。临床上也将其应用于肾移植手术以及心脏等大手术的肾功能保护[9-10]。这与本研究结果相一致，右美托嘧定可以一定程度地保护亲属活体肾移植供体的肾功能。

本研究中，右美组丙泊酚使用量少于对照组，瑞芬太尼使用量明显低于对照组，右美托咪定可以降低瑞芬太尼复合丙泊酚靶控输注全身麻醉的使用量，与徐敏敏等[11]研究结果相符合。这一结果与其他研究[12]也相一致，进一步证实了右美托嘧啶可以减少全身麻醉药物的使用剂量。右美托咪定最常见的不良反应是低血压，术中为保证肾脏灌注，两组供体均使用多巴胺维持血流动力学稳定，右美托咪定组多巴胺使用量高于对照组但差异无统计学意义，可能与样本量有关。

肌酐清除率是检测肾小球滤过率最可靠的实验指标。Sugita等[13]动物实验研究中，右美托咪定可以降低小鼠肾脏缺血再灌注损伤，降低小鼠血肌酐的浓度。本研究的两组供体血肌酐浓度在术后T2、T3均升高明显，推测与手术损伤腹部肌肉导致肌红蛋白入血有关。T1时刻两组供体血肌酐都升高，右美托咪定组升高的幅度低于对照组，提示右美托咪定对剩余的肾脏可能有一定的保护作用，机制可能与抑制肾素-血管紧张素肾素-醛固酮系统(RASS)降低交感兴奋有关[14]，也可能与右美托咪定能改善肾脏本身的肾小球滤过率有关[15]。

右美托咪定组与对照组相比，T1时刻血尿素氮浓度明显降低，提示右美托咪定可以提高供体剩余肾脏排出血尿素氮的效率。术后血尿素氮浓度还与供肾者术后饮食密切相关，本研究中两组供体血尿素氮浓度在T2、T3时刻差异无统计学意义可能与饮食有关，也可能与右美托咪定血药浓度下降有关。

CysC在人体组织稳定表达，与性别、年龄、饮食无关，且仅通过肾脏排泄，被肾小球完全滤过。肾小管对CysC没有影响，因此，血浆CysC的浓度能相对精确的表现肾小球滤过率[16]。在本研究中，右美托咪定组T1时刻CysC血浆浓度明显降低，但T2、T3降低并不明显，推测与右美托咪定的血药浓度下降密切相关。Gao等[17]在腹部手术患者术后PCIA中使用右美托咪定的研究，给本研究提示在术后维持一定右美托咪定血药浓度的措施，不仅可以保护患者的肾功能，也可以降低阿片类的使用及提高患者的满意度，这也是本研究要继续努力的方向。

右美托嘧定的供体利尿和肾保护作用可能是通过以下相关机制发挥作用：(1)激活肾脏的α2受体，使得肾脏所分泌的前列腺素E2和前列腺素I2水平增加，扩张肾脏血管，保证肾小球的有效灌注[18]；(2)通过内质网应激发挥肾保护作用[19]；(3)抑制炎性反应，减少炎性因子的释放[20]。

右美托嘧啶在肾移植手术中的应用已经越来越广泛，不仅仅可以分别用于供体和受体肾功能的保护，而且根据最新的研究表明[21-22]，它还可以用于减少术后早期导管相关性膀胱不适的发生，从而降低谵妄、躁动的发生率。

本研究的不足之处：首先，本研究采用Cr、BUN和CysC等临床常用指标作为术后肾功能的评价指标，而没能检测β2-微球蛋白(β2-MG)，α1-微球蛋白(α1-MG)等反映早期肾功能变化的标志物。其次，本研究所纳入的供体及受体均来自同一个移植中心，未进行多中心、大样本、随机对照临床研究进一步验证，这也是今后笔者的研究方向。

综上所述，围手术期使用右美托咪定对亲属活体肾移植供体剩余一侧肾脏的肾功能具有一定的保护作用，机制可能与右美托咪定抑制RASS有关，也可能右美托咪定能降低应激反应，减少炎性因子释放，进而产生肾脏保护作用。