心力衰竭患者不良预后的危险因素分析

罗瑶，柴坷，程雅琳，朱婉榕，李莹莹，王华，杨杰孚

北京医院心内科 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究院，北京 100730

心力衰竭是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段，目前全世界心力衰竭患者人数超过3 700万[1]，我国心力衰竭患者1 370万[2]。心力衰竭患者死亡率和再住院率居高不下，造成沉重的经济负担。目前对我国心力衰竭患者的长期预后研究较少，本研究旨在通过总结在我院长期随访的心力衰竭住院患者的临床资料，分析心力衰竭患者不良预后的相关临床因素,为心力衰竭患者的预后评估提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究为回顾性研究，选取2009年1月至2017年12月因心力衰竭在北京医院住院并有随访记录的患者。本研究获得北京医院伦理委员会批准(批准文号：2018BJYYEC-059-02)。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)符合心力衰竭诊断标准[3]：①有呼吸困难、疲劳或活动耐力下降；②有液体潴留(肺淤血和外周水肿)体征；③超声心动图显示心脏结构和(或)功能异常；④利钠肽水平升高：B型利钠肽(BNP)> 35 ng/L和(或)N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)> 125 ng/L；(3)出院后规律门诊随访。排除标准：(1)肿瘤患者；(2)随访期间进行心脏移植术患者。

1.3 资料收集和患者分组 从电子病例系统中收集患者的一般临床资料、实验室和辅助检查结果、治疗资料。超声心动图数据经胸测量获得，采用M型测量法或Simpson法获得左室射血分数(LVEF)。参考《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[3]，根据LVEF将入选患者分为3组：射血分数减低的心力衰竭组(HFrEF，LVEF< 40%)、射血分数中间值的心力衰竭组(HFmrEF，40%≤LVEF< 50%)和射血分数保留的心力衰竭组(HFpEF，LVEF≥50%)。

1.4 随访和终点事件 随访数据来源于北京医院电子病历系统、患者的门诊记录、患者本人或家属的电话随访。发生死亡的患者以发生死亡的时间为最后随访时间，其他患者记录实际随访时间。终点事件为全因死亡、心血管死亡和猝死。心血管死亡定义为由于心肌梗死、心力衰竭、心律失常等心脏原因导致的死亡。猝死定义为新发症状1 h内的死亡。

2 结果

2.1 一般临床资料 本研究共纳入517例心力衰竭患者，年龄(73.7±12.7)岁，女性208例(40.2%)，HFrEF组172例(33.3%)，HFmrEF组80例(15.4%)，HFpEF组265例(51.3%)。HFrEF组患者更年轻，男性比例更高，冠心病占68.0%、扩张型心肌病占26.2%；HFpEF组患者年龄更大，女性比例更高，合并心房颤动、高血压、慢性阻塞性肺疾病(COPD)的比例较高；HFmrEF组患者性别、年龄介于HFrEF和HFpEF组患者之间，冠心病占75%。HFrEF组射血分数明显降低(LVEF< 35%)的患者占81.4%(140/172)。HFrEF组接受β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂治疗的比例分别为87.8%、69.2%和79.1%。HFmrEF组经皮冠状动脉介入治疗比例最高，占38.8%。见表1。

表1 入选心力衰竭患者的临床特点

2.2 终点事件 中位随访时间28.7(14.4，60.3)月。(1)35.0%(181/517)患者发生死亡，HFrEF组、HFmrEF组和HFpEF组死亡率分别为36.0%、36.3%和34.0%，各组患者死亡率差异无统计学意义(log-rank检验P=0.955)。(2)23.2%(120/517)患者发生心血管死亡，HFrEF组、HFmrEF组和HFpEF组心血管死亡率分别为29.7%、30.0%和17.0%，心血管死亡率差异有统计学意义(log-rank检验P=0.016)，HFrEF组和HFmrEF组患者心血管死亡率高于HFpEF组患者(log-rank检验HFrEF比HFpEF，P=0.006；HFmrEF比HFpEF，P=0.047)。(3)3.5%(18/517)患者发生猝死，HFrEF组、HFmrEF组和HFpEF组猝死率分别为5.8%、2.5%和2.3%，猝死率差异无统计学意义(log-rank检验P=0.112)。

2.3 不良预后的相关临床因素 将性别、年龄、纽约心功能Ⅲ～IV级、反复心力衰竭住院、收缩压、舒张压、静息心率、体质指数、冠心病、扩张型心肌病、心房颤动、完全性左束支传导阻滞、卒中或一过性脑缺血发作史、高血压、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、血红蛋白、肾小球滤过率、N末端B型利钠肽原的对数(lgNT-proBNP)、LVEF< 35%、左室舒张末期内径、左房内径> 45 mm、肺动脉高压、节段性室壁运动异常、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂治疗情况代入Cox风险回归模型，发现反复心力衰竭住院(HR=2.349，95%CI:1.587～3.477，P< 0.001)、lgNT-proBNP升高(HR=2.030，95%CI:1.445～2.852，P< 0.001)、肺动脉高压(HR=1.501，95%CI:1.034～2.180，P=0.033)、增龄(HR=1.048，95%CI:1.027～1.070，P< 0.001)、血红蛋白降低(HR=0.992，95%CI:0.986～0.998，P=0.006)是全因死亡的独立危险因素；反复心力衰竭住院(HR=2.388，95%CI:1.359～4.196，P=0.002)、肺动脉高压(HR=2.239，95%CI:1.342～3.734，P=0.002)、卒中或一过性脑缺血发作史(HR=1.983，95%CI:1.167～3.368，P=0.011)、COPD(HR=1.923，95%CI:1.011～3.657，P=0.046)、肾小球滤过率降低(HR=0.976，95%CI:0.962～0.989，P=0.001)、体质指数降低(HR=0.918，95%CI:0.850～0.993，P=0.032)是心血管死亡的独立危险因素；左房内径> 45 mm(HR=3.754，95%CI:1.245～10.259，P=0.018)、LVEF< 35%(HR=2.765，95%CI:1.059～7.222，P=0.038)是猝死的独立危险因素。见表2。

表2 心力衰竭患者不良预后的相关临床因素

3 讨论

本研究显示HFrEF患者更年轻，主要为冠心病、扩张型心肌病；HFpEF患者年龄更大，合并心房颤动、高血压、COPD的比例较高；HFmrEF患者冠心病患病率最高。这与我国近期一项31 356注册研究中住院心力衰竭患者的临床特点[4]相似。

本研究中位随访时间28.7月，死亡率高达35.0%，主要为心血管死亡，占23.2%,猝死发生率为3.5%。HFrEF组、HFmrEF组和HFpEF组患者全因死亡率无差异，HFrEF组和HFmrEF组患者心血管死亡率高于HFpEF组患者。GWTW-HF注册研究(中位年龄80岁)随访1年死亡率分别为HFrEF组37.5%，临界值心力衰竭组35.1%，HFpEF组35.6%，各组患者死亡率无差异[5]。CHARM研究(中位年龄65～67岁)随访2.9年，死亡率分别为HFrEF组30%，HFmrEF组15.8%，HFpEF组16.6%；心血管死亡率分别为HFrEF组25%，HFmrEF组12.6%，HFpEF组11%。HFrEF组全因死亡和心血管死亡率最高[6]。死亡率差异与入选人群年龄、随访时间有关。本研究入选患者年龄和随访时间介于上述两研究之间，死亡率也介于两者间。本研究显示HFrEF患者心血管死亡率增加，循证医学证实神经内分泌拮抗剂可以改善患者预后。HFrEF患者一旦诊断即应启动神经内分泌拮抗治疗[3]，并逐渐达到靶剂量。在本研究中HFrEF患者接受β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂治疗的比例分别为87.8%，69.2%和79.1%，须将药物逐渐加量至靶剂量，从而降低死亡率，使患者更多获益。

本研究中HFmrEF患者占15.5%(80/517)，这组患者心血管死亡率高，临床应重视。对冠心病、高血压、心房颤动等病因应积极治疗，避免LVEF进一步下降[7]。近期一些回顾性研究提示神经内分泌拮抗剂可能改善HFmrEF患者预后，还需RCT研究来证实[8]。

心力衰竭是一组异质性疾病，预后评估非常重要。2018年中国心力衰竭指南提出LVEF下降、利钠肽持续升高、NYHA心功能分级恶化、低钠血症、运动峰值耗氧量减少、红细胞比容降低、QRS波增宽、慢性低血压、静息心动过速、肾功能不全、不能耐受常规治疗、难治性容量超负荷等因素与心力衰竭患者不良预后相关[3]，由于我国缺少对患者的长期随访管理数据，相关预后研究缺乏。本研究通过对我院部分心力衰竭患者数据的回顾性分析发现增龄、体质指数降低、反复心力衰竭住院、血红蛋白降低、肾小球滤过率降低、NT-proBNP升高、卒中或一过性脑缺血发作史、COPD、左房内径> 45 mm、LVEF< 35%、合并肺动脉高压是心力衰竭患者不良预后的独立危险因素，合并这些危险因素的心力衰竭患者需要给予更多关注。

反复心力衰竭住院是全因死亡和心血管死亡的独立危险因素。一项38 320例心力衰竭患者的Meta分析显示与反复发作的慢性心力衰竭患者相比，初发心力衰竭的患者更年轻，合并症更少，3个月和1年的死亡率更低[9]。反复心力衰竭发作的患者心肌损伤更严重，与高死亡率相关[10]。反复心力衰竭患者预后不良，是需要管理的重点人群。应嘱患者规范随诊，对其进行多学科团队共同管理，减少再住院率。部分初发心力衰竭患者病因可逆，如急性冠脉综合征、快速型心律失常等，积极处理可改善心功能，缓解心力衰竭症状。因此对初发心力衰竭患者应规范诊治，积极治疗病因，逆转左室重构。

贫血是心力衰竭患者的重要合并症，也可能是心力衰竭的病因[11]。贫血与不良预后密切相关[12]，静脉补充铁剂会改善心力衰竭患者的预后[3]。本研究发现随着血红蛋白降低，患者全因死亡率增加，对于贫血患者我们应寻找病因，积极治疗。

本研究发现左房内径> 45 mm是猝死的独立危险因素。Alameda等[13]对91例LVEF< 50%的心力衰竭患者研究发现左房内径增加是心血管死亡的独立预测因子，左房内径每增加10 mm，心血管死亡风险增加2.96倍[13]。一项涉及2 383例社区动脉粥样硬化风险的研究和5 366例心血管健康研究的Meta分析显示，左房内径每增加1个标准差，心源性猝死的风险增加15%[14]。左房大小与左室舒张功能障碍密切相关，左房扩大是左室舒张功能不全严重和慢性的标志[15]，左房容积指数增大也被纳入HFpEF诊断标准[3]。对于左房扩大的患者，应明确原因，对心脏基础病及合并症进行治疗。

合并COPD是心血管死亡的独立危险因素，我们与国外研究结果[16-17]一致。在我国，COPD患病率高达8.6%，与环境污染密切相关[18]，HFpEF患者中合并COPD患者比例较高，因此对COPD患者的鉴别诊断至关重要，对合并COPD的患者须予以优化治疗。

本研究存在一定局限性:(1)纳入病例不是连续入院的患者，在临床结局上可能存在偏倚；(2)所有患者的LVEF值来自超声心动图报告，而不是由同一个医生统一判断；(3)本研究采纳的超声心动图参数均为实测参数，未进行体表面积校正；(4)只分析了患者基线治疗资料，未将后续治疗调整纳入研究。

综上所述，通过对517例心力衰竭住院患者的长期随访，本研究发现HFrEF和HFmrEF患者心血管死亡率高于HFpEF患者，三组患者全因死亡率和猝死率无差异。增龄、体质指数降低、反复心力衰竭住院、血红蛋白降低、肾小球滤过率降低、NT-proBNP升高、合并卒中或一过性脑缺血发作史、合并COPD、左房内径> 45 mm、LVEF< 35%、肺动脉高压是心力衰竭患者不良预后的独立危险因素。