复发性卵巢成人型颗粒细胞瘤12例

公颜平，曲皖君，蒋来，洪慧

中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)妇产科，合肥 230001

卵巢颗粒细胞瘤(GCT)占所有卵巢癌患者的2%～3%[1]。根据2014年世界卫生组织卵巢肿瘤组织学分类，GCT分为卵巢成年型颗粒细胞瘤(AGCT)和卵巢幼年型颗粒细胞瘤(JGCT)两种类型[2]。其中，AGCT占卵巢颗粒细胞肿瘤的95%。主要发生于围绝经期和绝经后妇女，表现出难以预测的晚期复发特征[3-6]。在已有的相关文献中，绝经、肿瘤直径、雌激素和CA125水平、国际妇产联合会(FIGO)分期、残留病变、多部位复发和核分裂象的存在被认为是影响AGCT预后的可能相关因素[7-10]。由于只有少数病例报告，复发性AGCT的治疗和预后的相关影响因素仍不能确定[11-15]。本文对我院收治的12例复发性AGCT患者进行回顾性分析，结合文献探讨可能影响预后的因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2015年6月至2020年10月中国科学技术大学附属第一医院收治的12例复发性AGCT且随访资料完整的患者，以上患者均在外院接受了初次治疗，3例在三级甲等医院，9例在二级及以下医院。12例均为经初步治疗证明无肿瘤的患者。通过查阅患者既往所有外院病历及我院病历，详细记录了患者的首次发病年龄、复发年龄、肿瘤大小、肿瘤分期、复发部位、初次手术和再次手术情况、术后的治疗情况、病理记录情况。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：随访后有完整临床及病理资料并经组织病理学确诊为卵巢AGCT患者。排除标准：合并其他恶性肿瘤患者，初次发现卵巢GCT患者。

1.3 分期及减瘤手术效果评价标准 采用FIGO分期标准。满意的减瘤手术定义为患者术后所有肉眼可见病灶已切除或残余肿瘤的最大直径0.5 cm,不满意组定义为患者术后残余肿瘤的最大直径达到1.0 cm[16]。

1.4 治疗效果评价标准 依据WHO实体瘤疗效评价标准[3]：完全缓解(CR)为所有病灶完全消失至少维持4周;部分缓解(PR)为两个最大直径乘积缩小至少50%,至少维持4周;疾病进展(PD)为两个最大直径乘积的变化增加超过25%,或出现新病灶;疾病稳定(SD)为两个最大直径乘积的变化介于PR和PD之间。

1.5 随访及统计学处理 预后相关数据通过电话采访和门诊随访获得。利用SPSS 23.0软件对数据进行分析。观测资料均为计数资料，以例数及百分比描述，统计比较利用Fisher确切概率法。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 12例患者初次诊断年龄为29～61岁，中位年龄50岁。典型首发临床表现为：腹痛2例，月经失调2例，盆腔包块6例，B超发现盆腔包块2例。肿瘤分期：Ⅰ期6例，占50%；Ⅱ～Ⅲ期6例，占50%。

2.2 首次发现治疗情况 12例患者初次均接受手术治疗，4例接受患侧附件切除术,2例接受双侧附件切除术，2例行全面分期手术，1例接受减瘤手术并达到满意减瘤，1例接受全子宫+患侧附件切除术，1例接受次全子宫切除术+患侧卵巢囊肿剥除术。术中见：肿瘤最大直径≥10 cm为6例，肿瘤最大直径< 10 cm为6例。5例接受术后化疗，7例术后未行任何治疗。所有患者术后定期随访。

2.3 无进展生存期(PFS)及复发特点 12例复发患者距离初次治疗的中位PFS为96月(9～228月)。近期复发(< 10年) 患者7例，远期复发(≥10年)患者5例。两组初治时的临床及病理资料相比较，结果显示：7例近期复发患者中Ⅱ～Ⅲ期占71.4%，核分裂象> 5个/10 HPF占85.7%，2例≥10个/10 HPFs，单侧占85.7%，肿瘤最大直径≥10 cm占28.6%；5例远期复发患者中Ⅱ～Ⅲ期占20%，核分裂象> 5个/10 HPF占20%，0例≥10个/10 HPFs，单侧占40%，肿瘤最大直径≥10 cm占60%。回顾12例患者的病理报告，12例患者均行A-inhibin检查，其中阳性(+～+++)9例，阴性3例；12例复发患者行CK-67蛋白检查，5例为阴性，其余阳性者均低于30%。近期复发患者与远期复发患者的年龄、临床分期、肿瘤最大直径(双侧卵巢肿瘤以直径较大的一侧记录)、包膜完整性、核分裂象、核异型性、免疫组织化学标志物(A-inhibin、CK-67)、是否行化疗、单双侧、生育史、单部位及多部位复发相比较，差异均无统计学意义(P> 0.05)，见表1。

表1 复发性卵巢成人型颗粒细胞瘤患者近期复发与远期复发的影响因素[例(%)]

2.4 肿瘤复发部位 12例复发患者复发诊断年龄为33～74岁，中位年龄为60岁。盆腔复发9例，合并腹腔复发6例，其中2例伴有腹水，合并腹腔及肝脏转移3例，合并阴道右侧顶端包块1例；腹膜后转移3例，其中2例为腹膜后肿块，1例为腹膜后淋巴结转移，首发表现为颈部淋巴结肿大，且伴有颈部、纵膈、肺门、膈上、腹腔、腹膜后广泛淋巴结转移。

2.5 复发后治疗情况及再次复发情况 12例复发患者中，复发后11例接受再次手术治疗，均达到满意减瘤，1例保留生育功能，6例局限肿瘤(单盆腔复发4例及单腹膜后包块2例)术后无肉眼肿瘤残留；1例因表现为全身淋巴结肿大无明显包块接受放化疗治疗。此11例接受再次手术患者9例复发后接受辅助化疗，其中1例为术前辅助化疗，1例为术前术后均辅助化疗，8例为手术后辅助化疗，化疗方案包括TP、CP、DP、VP、BVP、BEP、阿帕替尼靶向、长瑞丽珠单抗+白蛋白结合紫杉醇。此11例接受再次手术患者中7例再次出现复发性包块。

2.6 复发治疗后的再次复发及生存情况 12例复发患者随访时间53～257月，中位随访时间为116月。12例患者均存活，9例处于SD期，1例处于PR期，2例处于PD期。患者的复发-无进展生存期(R-PFS)范围为14～77个月，中位R-PFS为41个月。患者的复发-总体生存期(R-OS)范围为14～84个月，中位R-OS为53个月。12例复发患者11例接受再次手术患者中7例再次出现确诊的影像学或穿刺活检病理证实的复发，其中4例接受手术治疗，2例为腹壁转移；3例接受化疗。中位复发时间为33个月。

3 讨论

成人型卵巢颗粒细胞瘤患者的发病高峰在围绝经期[17]。其典型临床表现为盆腔肿块或内分泌特别是雌激素分泌引起的综合征性的功能性肿瘤[18-19]。大多数患者在初次发现时接受了手术，然而有近40%的术后复发的患者没有临床表现，而在定期随访时被发现。本研究纳入的复发性成人颗粒细胞瘤的患者中3例表现为腹痛，1例表现为左上腹包块，1例表现为颈部包块，7例(58%)患者在随访过程中被发现，提示卵巢颗粒细胞瘤术后随访的重要性。

AGCT具有发病率和复发率低的特点[5,8,11,13-14,17]。大约75%的AGCT患者处于Ⅰ期，病变局限于卵巢，手术切除后预后良好。但，20%～25%的AGCT患者会复发，且以长期复发为特征，中位复发时间一般为4～6年，最长可达40年[5]。本研究中12例复发性AGCT 患者确诊复发时距离初次治疗的间隔时间8～128月，复发中位时间8年，与前人研究基本一致。

Zhao等[20]认为PFS< 61个月为第2次复发的独立危险因素并且能有效预测复发性上皮性卵巢癌患者的化疗敏感性及预后。可能是由于PFS较短的患者容易对铂类化疗产生耐药性，从而降低了复发后化疗的疗效[21]。本研究PFS为96月，≥96月患者复发后再复发平均时间为36.25月，相较于< 96月患者34.25月长。本组认为患者PFS越长，复发后预后越好，在临床实践中应积极治疗。

Miller等[22]的研究结果显示近期复发患者的肿瘤细胞的核分裂象与异型性明显高于远期复发患者，而远期复发患者与未复发患者无明显差别。本研究中远期复发患者80.0%核分裂象≤5个/10 HPF;近期复发患者85.7%核分裂象> 5个/10 HPF，2例≥10个/10 HPF，提示核分裂象高者可能更易近期复发，而早期、核分裂象低者很难依据临床病理因素判断哪些患者可能出现远期复发。

盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术尚未被作为AGCT患者的常规手术，因为此类患者的淋巴结转移率(LNM)仅为4.5%～5.5%[23-24]。但复发性AGCT腹膜后淋巴结转移更容易发生[14,23]。Brown等[25]的研究提示，尽管在初始治疗时没有淋巴结转移，淋巴结转移仍可能在复发时发生。因此，评估复发性AGCT患者腹膜后淋巴结的状态十分重要，淋巴结肿大患者应积极行淋巴结清扫术。本研究结果显示，12例复发性AGCT患者中有3例在首次手术时接受了淋巴结切除术，未发现淋巴结转移。复发时2例发生淋巴结转移，均存在腹膜后淋巴结转移。因此，复发时充分评估淋巴结状态是检测淋巴结转移的必要条件。

复发性AGCT累及盆腹腔的多个象限和多个器官，治疗是困难的，也没有标准的治疗方法。根据具体病情综合选择多种治疗方案，如手术、化疗、放疗和内分泌治疗，是目前比较明确的治疗方法。多项研究表明，手术仍然是复发性AGCT的首选治疗方法[13-14]。研究表明，不仅初次手术中残留肿瘤的患者增加了新治疗的AGCT患者的复发风险，而且在复发性AGCT减瘤手术中也存在残留肿瘤影响患者复发后的预后[13,25-26]。这一发现与复发性AGCT患者的低恶性程度和缺乏大量腹水有关，他们有更好的一般条件和手术耐受性[13]。本研究11例复发后手术患者中,复发后完全切除的患者R-OS较长(中位R-OS 53月)。因此，本组认为手术是治疗复发性AGCT最重要的治疗方案，积极的多学科手术应尽可能多的完全切除，改善患者的预后。

化疗在复发性AGCT初始治疗中的作用一直存在争议。对于初始治疗的AGCT患者，接受化疗的患者多为IC期或以上。研究表明，术后辅助化疗并不能改善患者的预后，也不能延长患者的PFS或R-OS[27-28]。Zhao等[20]对31例行手术治疗的复发性AGCT患者进行单变量分析表明,术后化疗及化疗疗程数并不影响复发性AGCT患者的R-PFS或R-OS,这表明紫杉醇+铂类方案和四个疗程可作为复发性AGCT患者复发后化疗的选择。本研究发现同分期初次发现患者单纯手术的复发PFS明显短于手术+术后辅助化疗的患者，手术联合化疗可能更有利于患者的预后。

对于AGCT患者治疗后的随访还应注重肿瘤标志物的监测，因本研究初次治疗欠规范，肿瘤指标检查差异较大，无统计学意义。有研究[9]表明，GCT患者的血浆抑制素水平明显升高，升高程度与肿瘤大小直接相关。抑制素有望成为本病有价值的肿瘤标志物，用于监测病情，预测复发。本组12例患者均未行血抑制素的检测，与对本病的认识不足及医院条件有关，但病理结果抑制素阳性占75%(9/12)，预示着术后随访也许应包括血浆抑制素的监测。

AGCT是一种低度恶性、晚期复发、多部位复发的肿瘤[29-30]。PFS越长的患者，复发后预后越好[31-32]。晚期、病理结果核分裂象及异型性高的患者更容易复发。评估复发性AGCT患者腹膜后淋巴结的状态十分重要，淋巴结肿大患者应积极行淋巴结清扫术[33]。复发后的治疗建议行最大程度的减瘤手术，完全切除联合术后辅助化疗可以改善复发性AGCT患者的预后。