揭阳地区乳腺癌临床流行病学特征分析

蔡振海, 杨朝蓉, 黄伟斌, 黄佳旭

揭阳市人民医院 1乳腺外科， 2护理部(广东揭阳 522000)

乳腺癌是最常见的肿瘤之一，在女性群体中发病率居所有恶性肿瘤首位，也是女性恶性肿瘤死亡的首要原因[1]。相对于西方国家，我国乳腺癌发病率较低，但由于人口基数大，因此总的发病人数多。近年来，由于生活方式、饮食结构和环境状况等改变，乳腺癌的发病率和病死率逐年升高，并且在众多肿瘤类型中发病、死亡数所占比例也呈现逐年升高的趋势，给家庭和社会带来沉重负担[2-3]。中国一项历时10年的多中心大规模流行病学调查研究发现，总体上，中国平均诊断年龄为48.7岁，在40～49岁年龄组达到高峰，最常见的亚型为浸润性导管癌(86.5%)，Ⅰ、Ⅱ期患者占60.6%，雌激素受体(estrogen receptor, ER)和孕激素受体(progestin receptor, PR)均阳性的占47.9%，人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)阳性占25.8%；在所有治疗方案中，手术(96.9%)占主导地位[4]。该研究还得出结论，中国女性乳腺癌发病年龄较低，肿瘤分期较晚，这是一个巨大的挑战[4]。既往研究表明，不同的种族民族、饮食习惯和经济发展水平等会造成乳腺癌发病特征存在差异。在美国、西班牙裔和黑人的乳腺癌诊断相对较晚期[5]。与美国的白人女性相比，黑人女性倾向于患侵袭性更强的乳腺癌，常表现为ER(-)；在绝经前女性中，三阴性乳腺癌在黑人女性中比在白人女性中更常见[6]。另外，酒精、红肉、动物脂肪和加工肉类等摄取增多和水果蔬菜摄取减少也会增大乳腺癌发病风险[7-8]。荷兰队列研究也指出，地中海饮食与ER(-)乳腺癌发病风险呈负相关[9]。除此之外，经济社会环境也会对发病特征产生影响。收入较低的女性筛查率低，诊断晚期的概率更大，治疗相对不足，以致病死率更高[10]。因此，除了从整体上把握乳腺癌流行病学特征，明确特定地区、特定人群的特征，从而进行针对性的临床治疗决策和卫生政策决策，显得尤为重要。中国幅员辽阔，不同地区经济发展水平、生态环境和风俗习惯等不同，因此不同地区的乳腺癌流行病学特征也存在差异。为了解揭阳地区乳腺癌的发病情况和诊疗现状，我们开展了一项原发性乳腺癌的单中心回顾性研究，旨在掌握揭阳地区乳腺癌的流行病学特征。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集揭阳市人民医院(中山大学附属揭阳医院)2015年1月至2019年12月经病理确诊的原发性乳腺癌患者临床病历资料。

1.2 纳入标准 (1)首次病理确诊原发性乳腺癌；(2)入院前未接受任何相关治疗；(3)病历资料内容完善，数据齐全。

1.3 排除标准 (1)入院前已经过手术、放疗或化疗等癌症相关治疗；(2)除转移性肿瘤外，并发其他类型恶性肿瘤；(3)病历资料不完善，数据缺失。

1.4 研究方法 收集患者临床数据，包括姓名、联系方式、住院号、性别、年龄、出生日期、入院日期、入院诊断，月经状态、肿瘤病理类型、TNM分期、免疫表型、分子分型、治疗方式、术后病理结果等。其中，乳腺癌的组织学分类标准参照2019年世界卫生组织 (World Health Organization, WHO) 乳腺肿瘤组织学分类标准[11]；乳腺癌的分期标准参照2017年美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer, AJCC) 乳腺癌TNM分期[12]。

1.5 统计学方法 采用统计软件R统计分析软件(版本3.5.3)对临床数据进行分析，计量资料以中位数 (四分位数)[M(P25,P75)]表示，计数资料以率表示。双侧检验，P<0.05视为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 总体特征 本研究共入组经病理确诊的原发性乳腺癌患者659例。全部患者中位年龄52岁 (四分位数 46，60岁)。所有患者中，仅有1例(0.2%)为男性，其余658例(99.8%)均为女性。该男性84岁，病理确诊为浸润性导管癌，T3N1M0，ⅢA期，Luminal A型，采用改良根治术治疗，术后恢复良好。47.3% (311/658)女性患病时尚未绝经。左侧乳腺癌所占比例为51.6% (340/659)，与右侧乳腺癌所占比例46.4% (306/659)基本一致，另外还有2.0%(13/659)为双侧乳腺癌患者。

2.2 乳腺癌诊断年龄情况 近5年患者总数在2016年达到峰值后逐年以较小幅度较少(图1)。2017—2019年每年绝经前患病女性人数占当年全部患病女性人数比例均较2015—2016年略有下降(图2)。从具体年龄看，2015—2019年所有患者中，50岁患者人数所占比例最高，50岁之前的各年龄阶段患者人数所占比例随年龄增加而增加，50岁之后的各年龄阶段患者人数所占比例随年龄增加而减少(图3)。

图1 2015—2019年患者总数变化情况

图2 2015—2019年女性患者绝经前后患病的占比情况

图3 2015—2019年患者诊断年龄分布情况

2.3 乳腺癌病理特征 所有患者中，浸润性导管癌所占比例最大，为83.1% (548/659)，其次是非浸润性癌为 6.4% (42/659)，浸润性特殊癌为5.3% (35/659)，浸润性小叶癌为3.0% (20/659),其他浸润性非特殊癌为1.4% (9/659)，所占比例最小的是早期浸润性癌为0.8% (5/659)。

2.4 乳腺癌分子分型特征 Luminal B (HER2+)所占比例最大，为27.3% (180/659)，其次是HER2阳性，为22.5%(148/659)，Luminal A为21.7% (143/659)，Luminal B (HER2-)为17.3% (114/659)，所占比例最小的是三阴性为11.2% (74/659)；ER(+)/PR(+)比例为66.3% (437/659)，HER2 (+)患者(包括HER2阳性和Luminal B [HER2+])所占比例为49.8% (328/659)。

2.5 乳腺癌TNM分期情况 T分期以T2分期为主，T0分期最少；N分期以N0分期为主，N1mi分期最少；M分期以M0分期为主，M1分期相对较少；Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌比率为62.2% (410/659) ；肿瘤分期以ⅡA分期为主，ⅠB分期较少见，见表1。Ⅳ分期患者的年龄 56(48，63)岁 均显著高于Ⅰ分期的51(45，58)岁(P<0.001)、Ⅱ分期患者的 52(46～60)岁(P=0.008)，与Ⅲ期患者年龄52(47～62)岁比较差异无统计学意义 (P=0.150)。近5年Ⅱ分期患者比例呈现先上升再下降后维持平稳，Ⅰ分期、Ⅲ分期患者比例在小范围内波动，Ⅳ分期患者比例略有下降后保持逐渐上升(图4)。

2.6 乳腺癌治疗情况 进行新辅助化疗的患者比例为23.8%(157/659)，明显低于未进行新辅助化疗乳腺癌患者比例的76.2%(502/659)；进行辅助化疗患者比例为50.8%(335/659)，与未进行辅助化疗患者比例为49.2%(324/659)接近；手术方式以改良根治术为主，占比55.7%(367/659)，其次是保乳术的19.9%(131/659)，单纯乳腺切除术+前哨淋巴结活检18.2%(120/659)，尚有一小部分患者[6.2%(41/659)]未进行手术治疗。

表1 患者的TNM分期情况

图4 2015—2019年患者肿瘤分期占比及其改变趋势

3 讨论

年龄因素是女性乳腺癌发病及预后的重要影响因素之一[13]。本研究发现，揭阳市人民医院乳腺癌患者诊断时的年龄中位数为52岁，高于中国1999—2008年多中心大规模流行病学调查研究报道的48.7岁[4]，高于中国台湾报道的48.7～49.8岁[14]，高于韩国1993—2002年研究报道的46岁[15]，高于新加坡报道的45岁[16]。早期乳腺癌(包括Ⅰ、Ⅱ期)治疗效果更好[17]。在本研究中，Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌比率为62.2%，高于坦桑尼亚(东非国家)报道的9.27%～42.7%[18]，接近于中国大规模研究报道的60.6%[4]，低于新加坡报道的79%[19]、中国台湾报道的78.3%[14]。

本研究中，2015—2016年每年绝经前患病女性人数占当年全部患病女性人数比例大于绝经后患者比例，而2017—2019年则是绝经后患者比例大于绝经前患者比例。目前国内外研究大多认为肥胖是绝经后乳腺癌发生发展的重要原因之一[20]。揭阳地区近3年绝经后乳腺癌患者比例增大，可能与经济水平、整体饮食结构、饮食习惯和运动状况改变有关[21]。从具体年龄看，2015—2019年所有乳腺癌患者中，50岁患者人数所占比例最高，各年龄阶段患者人数所占比例基本呈现单峰分布。乳腺癌存在两个不同的发展途径，即绝经前乳腺癌和绝经后乳腺癌，两者对应有不同的年龄-发病率曲线，分别在绝经前和绝经后达到发病率的峰值。中国乳腺癌数据显示乳腺癌有两个发病高峰，分别是45～55岁和70～74岁[22]。中国女性乳腺癌患者约57.4%在50岁之前诊断乳腺癌，约62.9%女性患者诊断乳腺癌时处于绝经前[23]，而西方女性绝经前诊断乳腺癌的患者比例为11%[24]，相比之下，中国绝经前乳腺癌患者比例远远高于西方。本研究中，揭阳地区绝经前女性患者为47.3%(311/659)，这一比例低于国内报道的62.9%，但仍明显高于西方报道的11%。

乳腺癌的侵袭性大小直接反映肿瘤恶性程度，与预后息息相关。在本研究中，乳腺癌的病理分型以浸润性导管癌为主，为83.1%(548/659)，这与中国1999—2008年多中心大规模流行病学调查研究[4]报道的86.5%大致吻合。ER和PR的表达也是指导乳腺癌内分泌治疗的重要指标，也是影响预后的重要因素[17,25-26]。在本研究中，乳腺癌的ER(+)/PR(+)比例为66.3%(437/659)，与国内报道[4]67.8%接近，也与德国报道[27]的64.3%接近。HER2(+)乳腺癌侵袭性高，可采取抗HER2靶向治疗[17,28]。本研究中HER2(+)患者所占比例为49.8%(328/659)，高于国内报道[4]的25.8%。

中国1999—2008年多中心大规模流行病学调查研究发现，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ分期所占比例分别为15.7%、44.9%、18.7%、2.7%[4]；在本研究中，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ分期所占比例分别为18.6%、43.6%、14.4%、22.0%。相比之下，揭阳地区的乳腺癌患者晚期患者(Ⅳ分期)所占比例比较大，而且有比例逐年增高的趋势。究其原因，结合Ⅳ分期患者的年龄偏大，中位数为56岁(IQR 48～63)，显著高于Ⅰ分期(中位数51, 四分位数45，58;P<0.001)、Ⅱ分期患者(中位数52,四分位数46，60;P=0.008)，因此，Ⅳ分期所占比例比较大且有逐年增高趋势可能是因为随着本地区年轻人外出务工现象日益普遍，“空巢老人”增多，老年人对身体健康缺乏警惕和预防心理，主动就诊意愿较低。因此，这提示应加强疾病宣教，定期行健康体检，尤其是对于老年人，促进疾病早发现、早诊断。

手术治疗是乳腺癌最重要的治疗方式之一[29]。在本研究中，55.7%(367/659)患者的手术方式为改良根治术，低于国内报道[4]的88.8%；19.9%(131/659)患者的手术方式为保乳术，大大高于国内报道[4]的5.5%；18.2%(120/659)患者的手术方式为单纯乳腺切除术+前哨淋巴结活检，大大高于国内报道的1.1%[4]。从这点看，揭阳地区的乳腺癌患者倾向于选择保乳房和保腋窝，对美观和功能的要求比较高。

值得注意的是，在本研究中659例乳腺癌患者中有1例患者为男性，比例为0.2%，这与以往研究报道[30-31]男性乳腺癌患者占全部乳腺癌患者比例为1%的数据大致吻合。该患者年龄84岁，大于本研究所有患者年龄中位数52岁，符合既往研究报道的男性患者诊断乳腺癌的年龄偏高的规律，在EORTC 10085/TBCRC/BIG/NABCG 国际男性乳腺癌项目研究得出男性乳腺癌年龄中位数为68.4岁[32]。本研究中，该患者病理确诊为浸润性导管癌，肿瘤分期为T3N1M0，ⅢA期，Luminal A型。而国际男性乳腺癌项目研究得出，男性乳腺癌M0患者占94.9%，其中84.8%为浸润性导管癌[32]。可见本研究中该男性患者的发病特征比较符合国际研究报道的男性乳腺癌的发病特征。不过在国际男性乳腺癌项目研究中41.9%为Luminal A型，48.6%为 Luminal B (HER2-), 8.7%为 HER2阳性, 0.3%为三阴性；男性乳腺癌通常是ER, PR和AR阳性, 免疫表型呈Luminal B (HER2-)[32]。

总之，我国揭阳地区乳腺癌患者诊断年龄偏大，呈单峰分布，绝经后女性患者偏多，乳腺癌病理类型以浸润性导管癌为主，Ⅳ期乳腺癌患者比例有逐年上升趋势，手术治疗方式以改良根治术为主，保乳术和单纯乳腺切除术+前哨淋巴结活检应用率高，表明该地区患者对美观和功能有较高要求。本研究的不足之处在于以下两点：(1)本研究属于单中心研究，需要进行多中心研究，进一步扩大样本量；(2)本研究属于回顾性研究，剔除了资料不齐全的患者，存在选择偏倚。本研究填补了揭阳地区的乳腺癌发病的流行病学特征研究空白，可进一步指导临床治疗和卫生决策。