1-（3,4-二甲氧基苯基）环丁烷甲腈的合成*

王晓霞，徐小娜

（咸阳职业技术学院 医药化工学院，陕西 咸阳712000）

腈类化合物是指分子结构中含有氰基的化合物，由于氰基是一种化学性质较活泼的基团，所以腈类化合物在医药、农药的合成方面具有非常重要的用途[1,2]。环丁烷甲腈是一种结构特殊的腈类化合物，其结构可以看作是环丁烷分子中含有氰基取代基团。作为一类具有广泛生物活性的分子片段，环丁烷甲腈及其衍生物存在于很多活性药物分子结构中，如二酰基甘油酰基转移酶-1（DGAT-1）抑制剂[3]、1-磷酸鞘氨醇抑制剂[4]、变构AKT抑制剂[5]、载脂蛋白E4（apoE4）稳定剂[6]、香草酸-3受体（TRPV3）拮抗剂等[7]。因而，近年来，关于环丁烷甲腈衍生物的合成研究得到了人们的广泛关注[8-10]。

1-（3,4-二甲氧基苯基）环丁烷甲腈是一类结构新颖的环丁烷甲腈化合物，同时也是合成组蛋白甲基转移酶G9a抑制剂A-366的重要中间体[11]。因此，探索该结构的合成工艺具有一定的意义和价值。本研究以2-（3,4-二甲氧基苯基）乙腈和1,3-二溴丙烷为原料，在KOH碱性条件下，发生两次亲核取代反应过程，合成得到标题化合物1-（3,4-二甲氧基苯基）环丁烷甲腈，其结构经1H NMR和ESI-MS确证。并筛选确定适宜的反应条件。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

AV300型核磁共振仪（CD3OD为溶剂，TMS为内标 德国Bruker公司）；Ultima Global Spectrometer型质谱仪（ESI源 美国Waters公司）；RE-52AA旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂)；SHB-Ш循环水式多用真空泵（郑州长城工贸有限公司）。

2-（3,4-二甲氧基苯基）乙腈、1,3-二溴丙烷、四丁基溴化铵（TBAB），泰坦科技股份有限公司；柱层析硅胶（300~400目 青岛海洋化工厂）；其他所有试剂均为市售分析纯。

1.2 实验方法

1.2.1 1-（3,4-二甲氧基苯基）环丁烷甲腈（1）的合成路线 以2-（3,4-二甲氧基苯基）乙腈和1,3-二溴丙烷为原料、甲苯和水为反应溶剂、四丁基溴化铵（TBAB）为相转移催化剂，在KOH碱性条件下，发生两次亲核取代反应，合成得到标题化合物1-（3,4-二甲氧基苯基）环丁烷甲腈（图1）。

图1 1-（3,4-二甲氧基苯基）环丁烷甲腈的合成路线Fig.1 Synthetic route for 1-（3,4-dimethoxyphenyl）cyclobutanecarbonitrile

1.2.2 1-（3,4-二甲氧基苯基）环丁烷甲腈（1）的合成方法 将KOH 14.6g（260.0mmol）加入水（5.0mL）和甲苯（500mL）的混合溶液，再加入2-（3,4-二甲氧基苯基）乙腈17.7g（100.0mmol），搅拌均匀后加入TBAB 3.2g（10.0mmol），最后加入1,3-二溴丙烷33.4g（120.0mmol）。反应体系在110℃下反应3h，TLC监测反应结束后，反应液中加入300mL水稀释，乙酸乙酯萃取（300mL×3），合并有机相、饱和食盐水洗涤、无水Na2SO4干燥，有机相减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离纯化[v石油醚∶v乙酸乙酯=8∶1]，得到无色油状液体12.8g，收率59.3%。1H NMR（CDCl3，400MHz）6.71~6.83（m,3H）,3.89（s,3H）,3.87（s,3H）,2.86~2.71（m,2H）,2.66~2.32（m,3H）,2.12~1.95（m,1H）。ESI-MS,m/z:218.20[M+H]+。

2 结果与讨论

2.1 物料比（n3∶n2）对产物收率的影响

1,3-二溴丙烷（3）和2-（3,4-二甲氧基苯基）乙腈（2）反应制备1-（3,4-二甲氧基苯基）环丁烷甲腈（1），按照1.2.2节反应条件，考察反应物料比，即1,3-二溴丙烷（3）与2-（3,4-二甲氧基苯基）乙腈（2）的摩尔比对产物收率的影响，影响结果见表1。

表1 物料比对产物收率的影响Tab.1 Effect of mole ratio on the yield of product

从表1可知，当物料比n3∶n2=1.0∶1时，产物收率仅为45.1%。提高1,3-二溴丙烷（3）的比例，收率明显升高，当n3∶n2=1.2∶1时，收率达到59.3%，继续提高1,3-二溴丙烷（3）的比例，收率开始降低，可能原因是1,3-二溴丙烷（3）含量过高时，2-（3,4-二甲氧基苯基）乙腈（2）氰基α位与两分子1,3-二溴丙烷（3）反应得到双溴丙基取代的副产物。因而适宜的物料比为n3∶n2=1.2∶1。

2.2 KOH用量（n KOH∶n2）对产物收率的影响

按照1.2.2节反应条件，考察KOH用量，即nKOH∶n2对产物收率的影响，结果见表2。

表2 KOH用量对产物收率的影响Tab.2 Dosage of KOH on the yield of product

由于2-（3,4-二甲氧基苯基）乙腈（2）的氰基α位需要发生两次碱性条件下去质子的过程，因而KOH摩尔用量至少需要为化合物（2）的两倍以上，当nKOH∶n2为2.2∶1时，产物收率为43.8%，增加KOH用量至两者摩尔比为2.6∶1时，产物收率增加到59.3%，继续增加KOH的用量，产物收率基本保持不变。因此，确定KOH的用量为nKOH∶n2为2.6∶1。

2.3 反应温度和时间对产物收率的影响

当确定了适宜的物料比及KOH用量后，按照1.2.2节反应条件，再考察反应温度及反应时间对产物收率的影响，结果见表3。

表3 反应温度和时间对产物收率的影响Tab.3 Effect of reaction temperature and time on the yield of product

首先，固定反应时间为3h，然后研究反应温度的影响。结果发现：反应温度从90℃升高到110℃，产物收率呈现升高的趋势，当温度升高到110℃时，反应体系达到回流状态，所以确定适宜的反应温度为110℃。然后在回流状态下考察反应时间的影响，结果发现，延长反应时间至4h，收率也没有明显变化，但缩短反应时间至2h，收率明显降低。所以，确定适宜的反应时间为3h。

2.4 反应机理讨论

图2 化合物1的合成机理Fig.2 Synthetic mechanism for compound 1

分析反应机理：首先，在碱性条件下，化合物（2）的氰基α位失去一个质子，得到碳负离子中间体（4）；然后，中间体（4）作为亲核试剂进攻1,3-二溴丙烷（3）结构上溴的α位碳原子得到单溴取代的中间体（5）；再在碱性条件下，中间体（5）的氰基α位再失去一个质子，得到碳负离子中间体（6）；然后中间体（6）发生分子内亲核取代反应得到目标化合物1-（3,4-二甲氧基苯基）环丁烷甲腈（1）。

3 结论

以2-（3,4-二甲氧基苯基）乙腈和1,3-二溴丙烷为原料，在KOH碱性条件下，经过两次亲核取代反应，合成得到1-（3,4-二甲氧基苯基）环丁烷甲腈，产物结构经1H NMR和ESI-MS确证。并对影响产物收率的主要因素进行了考察，确定适宜的反应条件为：物料比n3∶n2=1.2∶1；KOH用量nKOH∶n2=2.6∶1；反应温度为110℃；反应时间3h，在该条件下，产物收率59.3%。该方法为环丁烷甲腈衍生物的合成提供了一种可参考的工艺方法。