DNA加双氧酶TET1在高压诱导心肌纤维化中的作用研究

李路安，吴清蕊，李 倩，饶 芳，邝素娟，杨 慧，张黔桓，张 斌

[1.华南理工大学医学院，广东 广州 510006；2.广东省心血管病研究所心血管内科，广东 广州 510080；3.广东省人民医院(广东省医学科学院)医学研究部临床药理重点实验室，广东 广州 510080]

心脏压力负荷增高是多种心脏疾病共同存在的现象，这类心脏疾病常见包括原发/继发性高血压、心脏瓣膜疾病、原发/继发性心肌病以及肺动脉高压等，长时间的心脏压力负荷增高会引发心肌纤维化，造成心脏不可逆的损害，最终危害生命健康[1]。心肌纤维化是一种心脏受到异常刺激后不断发生损伤与修复的病理改变，主要是由于心肌成纤维细胞(CFs)增殖转化成肌成纤维细胞并大量分泌细胞外基质(ECM)，最终ECM过度沉积所导致的[2]。ECM的主要成分为胶原蛋白，其中I型与Ⅲ型胶原蛋白(COL-1、COL-3)在心肌组织中占总胶原蛋白含量的90%以上，COL-1和COL-3比例异常升高会使得心肌变硬，最终出现收缩与舒张功能障碍[3]。

目前研究表明，转化生长因子β(transforming growth factor beta，TGF-β)参与纤维化的发生发展，是治疗纤维化的重要靶点。此外，TGF-β可以促进CFs分泌胶原蛋白，引起心肌纤维化[4]，且在压力负荷诱导的心肌纤维化中也发挥着重要的作用[5]。

DNA加双氧酶TET(Ten-eleven translocation)家族是一种去甲基化相关的DNA加双氧酶，它可以通过将5-甲基胞嘧啶(5-mC)氧化成5-羟甲基胞嘧啶(5-hmC)、5-胞嘧啶甲酰(5-fc)和5-胞嘧啶羧基(5-cac)，5-fc与5-cac最终被胸腺嘧啶DNA糖基化酶(TDG)识别并消化，实现DNA去甲基化[6]。目前认为，DNA去甲基化与基因激活有关，研究发现TET2可以通过调控TGF-β调节区域的去甲基化实现TGF-β的激活，进而影响糖尿病肾病的发生发展[7]。……